一種索非布韋片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種索非布韋片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 丙肝是一種由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的病毒性肝炎，可導致肝臟慢性炎癥 壞死和纖維化，甚至肝細胞癌，對患者的健康和生命危害極大。美國疾病控制中心預計，僅 在美國就有四百五十萬人受感染。根據世界衛生組織的信息，全世界有超過2億的受感染 個體，每年至少有三至四百萬人被感染。一旦被感染后，大約20%的人能清除該病毒，但是 剩余的人可能在他們的余生中攜帶HCV。10%至20%的慢性感染個體最終發展成肝臟破壞 性的硬化或癌癥。該病毒性疾病在胃腸外通過被污染的血液和血液制品、被污染的針傳播； 或者通過性傳播；以及從被感染的母親或攜帶者母親垂直傳播給她們的后代。
[0003] 當前用于HCV感染的治療限于重組干擾素 α單獨或與核苷類似物利巴韋林相結 合的免疫療法，其具有有限的臨床益處。此外，沒有針對HCV的完善疫苗。因此，市場上迫 切需要有效抗擊慢性HCV感染的改進的治療劑。
[0004] 索非布韋（Sofosbuvir)是一種核苷類似物（NS5B)聚合酶抑制劑，對一些基因型 的HCV感染不需使用干擾素，可減少副作用，具有良好的療效。
[0005] 原研制劑為吉利德科學公司開發的薄膜衣片，商品名為"Sovaldi"，索非布韋臨床 用于慢性丙肝的治療。
[0006] 索非布韋為白色或黃白色晶體，在水中略溶。按照生物藥劑學分類系統，屬于 BCS III類。原研片劑在水、pHl. 0鹽酸介質、pH4. 5醋酸鹽緩沖液和pH6. 8磷酸鹽緩沖液中 (75轉/分鐘）15分鐘溶出度均大于85%。
[0007] 專利CN102858790A公開了索非布韋已知存在的至少5種晶型和1種無定形，其中 晶型2和晶型3極易轉化為晶型1，但晶型1在高濕環境中或遇水呈硬膠狀，溶出緩慢。晶 型1和晶型6之間可以相互轉化，將硬膠狀的晶型1研磨放置或懸浮于水中攪拌可以轉化 為晶型6,將晶型6溶解于有機溶劑（如二氯甲烷或乙腈）可以形成晶型1。若晶型1采用 濕法制粒，工藝過程中溶劑的引入難免會發生晶型的轉變，因此原研制劑采用干法制粒工 〇
[0008] 專利CN104039319公開了一種用于治療HCV的組合物和方法，所述組合物和單位 劑型包含索非布韋和至少一種藥物學上可接受賦形劑，制備方法為干法制粒工藝，其是將 索非布韋先與部分稀釋劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑干法制粒，再加入剩余稀釋劑、崩解劑、 助流劑和潤滑劑混合。此方法需要使用干法制粒機，對設備要求較高；制備過程分顆粒內部 分和顆粒外兩部分，工藝繁瑣，顆粒收率低，制粒過程需反復碾乳，耗時較長，無形中增加了 生產成本，也不利于提高勞動效率。
[0009] 專利CN104622836公開了索非布韋包衣片劑及其制備方法，原料使用晶型1，將原 料微粉化處理，包衣層采用乙基纖維素和羥丙甲纖維素的特殊比例，制備工藝采用干法制 粒。
[0010] 專利CN104546783公開了索非布韋薄膜包衣片劑及其制備方法，將原料先于內加 輔料預混制粒，再加入外加輔料混合、壓片，制備工藝采用干法制粒，此發明與CN104039319 基本一致。
[0011] 專利CN104840964公開了一種穩定的索非布韋藥物組合物及其制備方法，將原料 微粉化處理，稀釋劑中引入甘油磷酸鈣，制備工藝采用干法制粒。
[0012] 粉末直接壓片法是指不經過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓片的方 法。與普通制粒壓片法相比，粉末直接壓片法具有明顯的技術優勢和成本優勢，首先，粉末 直接壓片法避開了制粒和干燥的過程，因此避免了加熱和水分對片劑和工藝的影響，特別 適用于遇濕、熱不穩定的藥物。同時，粉末直接壓片法的生產工藝簡單，能縮短生產周期，提 高生產效率，節能省時，從而可以降低產品的生產成本。
【發明內容】
[0013] 本發明的目的是解決現有索非布韋片劑技術中索非布韋晶型1原料遇水成硬膠 狀，溶出緩慢；干法制粒對設備要求高，工藝繁瑣，勞動效率低的問題。
[0014] 本發明所述的索非布韋片劑含有占該制劑總重量10 %~41 %的索非布 韋，化學名稱：（s)-異丙基 2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氫嘧 啶-1(2H)_基）-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）氨 基）丙酸酯，分子式：C22H29FN309P。其結構式為：
[0016] 本發明所述的索非布韋片劑中，索非布韋為晶型1，用X-射線粉末衍射（XRPD)方 法測定的 2 Θ 反射（° )在約：5· 0、7· 3、9· 4、18· 1 或 5· 2、7· 5、9· 6、16· 7、18· 3、22· 2。
[0017] 本發明所述的索非布韋片劑含有為達到本發明目的所必需的稀釋劑、崩解劑和潤 滑劑，其中稀釋劑包括第一稀釋劑和第二稀釋劑兩部分。
[0018] 本發明所述的索非布韋片劑含有第一稀釋劑，用量為索非布韋總重量的1 %~ 3 %，第一稀釋劑為二氧化硅或膠體二氧化硅。從粉體流動性和圓整性方面考慮，優選膠體 二氧化硅。
[0019] 本發明所述的索非布韋片劑含有第二稀釋劑，在制劑中的用量為制劑總重量的 53 %~86 %，所述第二稀釋劑為類球形粉體，平均粒徑在60 μ m~200 μ m之間。選自甘 露醇、甘露醇一淀粉復合物、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、微晶纖維素一單硬脂酸甘油酯復 合物和優化微晶纖維素中一種或幾種的混合物，其中，甘露醇為直壓甘露醇，平均粒徑為 100 μ m~200 μ m ;甘露醇一淀粉復合物為甘露醇和淀粉（質量比80:20)的復合物，平均粒 徑為200 μπι ;山梨醇為直壓山梨醇，平均粒徑為60 μπι~300 μπι ;麥芽糖醇為直壓麥芽糖 醇，平均粒徑為100 μ m~300 μ m ;木糖醇為直壓木糖醇，平均粒徑為100 μ m~200 μ m ;微 晶纖維素一單硬脂酸甘油酯復合物為微晶纖維素和單硬脂酸甘油酯（質量比98:2)的復合 物，平均粒徑為150 μ m ;優化微晶纖維素為微晶纖維素和膠體二氧化硅（質量比98:2)的 復合物，平均粒徑為60 μ m~110 μ m。本發明優選直壓甘露醇和優化微晶纖維素的混合物， 其中直壓甘露醇和優化微晶纖維素的重量比例為1:3~3:1，在制劑中的用量為制劑總重 量的55%~62%。
[0020] 本發明的片劑含有崩解劑，在制劑中的用量為制劑總重量的3%~10%，崩解劑 可以是低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮和交聯羧甲基纖維素鈉中一種或幾種的混合物。本 發明優選交聯羧甲基纖維素鈉，在制劑中的用量為制劑總重量的3%~6%。
[0021] 本發明的藥物制劑含有潤滑劑，在制劑中的用量為制劑總重量的0. 5%~3. 0%， 潤滑劑可以是硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯和聚乙二醇類 中一種或幾種的混合物。本發明優選硬脂酸鎂，在制劑中的用量為制劑總重量的〇. 5%~ 1. 5%〇
[0022] 此外，本發明還提供了一種索非布韋片劑的制備方法，該制備方法為粉末直接混 合壓片法，具體工藝為：（1)將索非布韋和第一稀釋劑混合均勻，得混合物一；（2)向混合 物一中加入第二稀釋劑和崩解劑混合均勻，得混合物二；（3)向混合物二中加入潤滑劑，總 混，壓片，包衣，包裝即得所述索非布韋片劑。
[0023] 本發明的片劑為普通薄膜衣片，可以任選的對片劑進行包衣，使用藥學領域常規 的胃溶性包衣材料，例如各種分子量的羥丙甲纖維素或聚乙烯醇為基礎。此外該包衣可以 含有常規的色素，例如二氧化鈦等。
[0024] 索非布韋晶型1原料