阿苯達唑納米脂質體凍干粉及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及阿苯達唑技術領域，是一種阿苯達唑納米脂質體凍干粉及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 包蟲病是棘球絳蟲的幼蟲寄生于人體內所致的一種人獸共患寄生蟲病。人體棘球 蝴病發展緩慢，以慢性消耗為主，可使患者逐漸喪失勞動能力，生活質量顯著降低。該病死 亡率高，如不經治療，5年和10年的致死率高達70%和93%，有"寄生蟲腫瘤"之稱。由于經 濟和旅游業的發展，包蟲病呈現由牧區向全國蔓延的趨勢，因此針對包蟲病治療的研究也 日趨深入。
[0003] 現階段包蟲病治療主要途徑為外科手術，但在實際臨床工作中，由于包蟲病術中 容易播散的特性，導致手術后包蟲的復發及腹盆腔播散占很大比例，并可導致各種復雜的 并發癥，手術處理亦異常困難。因此，藥物治療成為必不可缺的重要的輔助治療手段。目 前用于治療包蟲病的藥物主要有：1)苯并咪唑類：如阿苯達唑（ABZ)，甲苯達唑（MBZ); 2)非苯并咪唑類如異丙肌苷（Isoprinosine)、絲裂霉素 C (Mitomycin C)、烷基氨基乙醚 (Alkylaminoethers, IA)、吡喹酮（PZ)、硝唑尼特（NTZ)、兩性霉素 B (Amphotericin B)、 5-甲基2-異丙基苯酸（Thymol)等。
[0004] 其中，阿苯達唑（Albendazole，ABZ)在抗棘球蝴領域卓越的療效、毒性作用小以及 藥物經濟學方面明顯優于其他藥物，成為棘球蝴病藥物治療中的首選，也是WHO推薦抗包 蟲病的一線藥物。
[0005] 阿苯達唑難溶于水及大多數有機溶劑，脂/水分配系數小，跨膜轉運速度慢，導致 傳統的片劑、顆粒劑、膠囊劑、乳劑等口服后腸道吸收差，生物利用度相對較低，尤其是病灶 局部和包蟲囊內藥物濃度低，囊內的藥物濃度僅占血液的1/10至1/100,長期用藥導致毒 副作用增加，而且療效不穩定，個體差異較大，治愈率也僅為30%左右，導致其應用受到一 定的限制。針對其溶解性差的特性，有研究者研制出自微乳、前體膠束、前體脂質體、免疫脂 質體、微球、納米粒、固體分散體等新劑型，但由于種種原因或缺陷，導致上述制劑沒能應用 到臨床。
[0006] 脂質體（Liposome)是一種天然存在或者人工制備的自組裝膠狀微粒，是一種具有 靶向給藥功能的新型藥物制劑，是治療肝寄生蟲病、利什曼病等網狀內皮系統疾病理想的 藥物載體。由于其獨特的分子結構和理化性質，將藥物制成脂質體后，具有靶向性、緩釋性、 組織相容性、與細胞親和性、降低藥物毒性、提高藥物穩定性、增加給藥途徑等諸多特點。溫 浩等采用中和法（ZL02152519. 6)制備了 ABZ脂質體，改善了阿苯達唑的溶解度，提高了阿 苯達唑的生物利用度，增加了靶向性和藥物的臨床療效。但該脂質體粒徑較大，粒徑不均 一，有效期短，包封率、生物利用度和靶向性仍有待于進一步提高。
[0007] 納米技術（Nanotechnology)是指用單個原子、分子制造或將大分子物質加工成粒 徑在lnm至lOOOnrn間的物質的技術。納米技術在藥學領域的應用，已展現其推動藥學發展 的巨大潛力，以納米技術制備的納米藥物對藥物的藥代動力學及藥效學的影響已引起醫藥 界的高度重視。基于納米技術和脂質體的啟發，人們設計出較為理想的藥物載體模式-納 米脂質體（nanoliposomes，NL)。NL由于粒徑處于納米范圍，具有納米粒子的特殊效應一小 尺寸效應和表面效應。小尺寸效應具有便于藥物在體內輸送；能夠較為容易的與細胞融合 并穿透人體的膜組織，利用靶向性和組織相容性進入靶向組織，使藥物在靶器官的作用更 加確切；提高難溶藥物的水溶性，增加脂質體在血液中的循環時間，從而實現緩控釋效果， 有效的提尚藥物的藥效。表面效應可以提尚納米脂質體的未和性以及與細胞的作用面積， 有利于藥物穿透各組織間隙而提高生物利用度。并且納米化可以通過在加工和貯存過程中 保持藥物納米形態在一定程度上增加其儲存期的穩定性。
[0008] 液態的脂質體化學和物理穩定性相對較差，如磷脂易氧化和降解等，生成短鏈的 磷脂，并在膜中形成具有溶解性的衍生物，氧化后生成溶血磷脂會危害機體；由于溫度、光 線等影響產生乳析、凝聚、融合、粒徑變大等現象。因此，為了提高液態納米脂質體藥物的穩 定性，解決其長期保存問題，可采用冷凍干燥技術將納米脂質體混懸液制成納米脂質體凍 干粉。
[0009] 鑒于現有ABZ制劑的種種缺陷，尋找一種新的制劑成為當前一個重要的課題。
【發明內容】
[0010] 本發明提供了一種阿苯達唑納米脂質體凍干粉及其制備方法，克服了上述現有技 術之不足，其能有效解決現有阿苯達唑脂質體存在粒徑大和包封率低，導致穩定性差和相 對生物利用度低的問題。
[0011] 本發明的技術方案之一是通過以下措施來實現的：一種阿苯達唑納米脂質體凍干 粉，原料包括阿苯達唑脂質體和凍干保護劑；凍干保護劑的加入量按1〇〇毫升阿苯達唑脂 質體中加入8克至20克凍干保護劑。
[0012] 下面是對上述發明技術方案之一的進一步優化或/和改進： 上述阿苯達唑納米脂質體凍干粉按下述方法得到：第一步，取適量阿苯達唑脂質體，阿 苯達唑脂質體經高壓均質機處理后，得到阿苯達唑納米脂質體混懸液；第二步，在阿苯達唑 納米脂質體混懸液中加入所需量的凍干保護劑并混合均勻，預凍后經冷凍干燥，得到阿苯 達唑納米脂質體凍干粉。
[0013] 上述阿苯達唑納米脂質體凍干粉按下述方法得到：第一步，取適量阿苯達唑脂質 體，在阿苯達唑脂質體中加入所需量的凍干保護劑并混合均勻得到混合液；第二步，將混合 液經高壓均質機處理后，得到阿苯達唑納米脂質體混懸液，阿苯達唑納米脂質體混懸液預 凍后經冷凍干燥，得到阿苯達唑納米脂質體凍干粉。
[0014] 上述凍干保護劑為糖類和醇類中的一種以上；或/和，糖類為半乳糖、葡萄糖、甘 露糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖、棉籽糖、纖維二糖、菊糖、麥芽多糖、肌糖、淀粉和纖 維素中的一種以上；或/和，醇類為甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇和丙三醇中的一種以上。
[0015] 上述糖類與醇類的混合物中糖類與醇類的質量比為3:7至7:3;或/和，糖類與醇 類的混合物中糖類與醇類的質量比為4:6;或/和，糖類優選為葡萄糖，醇類優選為甘露醇； 或/和，預凍為慢速預凍或快速預凍，慢速預凍先在溫度為4°C下預凍lh至2h，再在溫度 為-18°C下預凍12h至24h，最后在溫度為-35°C下預凍5h至10h，快速預凍在溫度為-18°C 至-80°C下預凍12h至24h;或/和，冷凍干燥的冷阱溫度為-40°C至-80°C，冷凍干燥的時 間為24h至72h;或/和，高壓均質機處理的均質壓力為5000psi至25000psi、均質溫度為 0°C至60 °C、均質次數為2次至16次。
[0016] 本發明的技術方案之二是通過以下措施來實現的：一種阿苯達唑納米脂質體凍干 粉的制備方法，按下述步驟進行：第一步，取適量阿苯達唑脂質體，阿苯達唑脂質體經高壓 均質機處理后，得到阿苯達唑納米脂質體混懸液；第二步，在阿苯達唑納米脂質體混懸液中 加入所需量的凍干保護劑并混合均勻，預凍后經冷凍干燥，得到阿苯達唑納米脂質體凍干 粉。
[0017] 下面是對上述發明技術方案之二的進一步優化或/和改進： 上述凍干保護劑為糖類和醇類中的一種以上；或/和，糖類為半乳糖、葡萄糖、甘露糖、 果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖、棉籽糖、纖維二糖、菊糖、麥芽多糖、肌糖、淀粉和纖維素 中的一種以上；或/和，醇類為甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇和丙三醇中的一種以上。
[0018] 上述糖類與醇類的混合物中糖類與醇類的質量比為3:7至7:3;或/和，糖類與醇 類的混合物中糖類與醇類的質量比為4:6;或/和，糖類優選為葡萄糖，醇類優選為甘露醇； 或/和，預凍為慢速預凍或快速預凍，慢速預凍先在溫度為4°C下預凍lh至2h，再在溫度 為-18°C下預凍12h至24h，最后在溫度為-35°C下預凍5h至10h，快速預凍在溫度為-18°C 至-80°C下預凍12h至24h;或/和，冷凍干燥的冷阱溫度為-40°C至_80°C，冷凍干燥的時 間為24h至72h;或/和，高壓均質機處理的均質壓力為5000psi至25000psi、均質溫度為 0°C至60 °C、均質次數為2次至16次。
[0019] 本發明的技術方案之三是通過以下措施來實現的：一種阿苯達唑納米脂質體凍干 粉的制備方法，按下述步驟進行：第一步，取適量阿苯達唑脂質體，在阿苯達唑脂質體中加 入所需量的凍干保護劑并混合均勻得到混合液；第二步，將混合液經高壓均質機處理后，得 到阿苯達唑納米脂質體混懸液，阿苯達唑納米脂質體混懸液預凍后經冷凍干燥，得到阿苯 達唑納米脂質體凍干粉。
[0020] 下面是對上述發明技術方案之三的進一步優化或/和改進： 上述凍干保護劑為糖類和醇類中的一種以上；或/和，糖類為半乳糖、葡萄糖、甘露糖、 果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖、棉籽糖、纖維二糖、菊糖、麥芽多糖、肌糖、淀粉和纖維素 中的一種以上；或/和，醇類為甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇和丙三醇中的一種以上；或/ 和，糖類與醇類的混合物中糖類與醇類的質量比為3:7至7:3;或/和，糖類與醇類的混合 物中糖類與醇類的質量比為4:6;或/和，糖類優選為葡萄糖，醇類優選為甘露醇；或/和， 預凍為慢速預凍或快速預凍，慢速預凍先在溫度為4°C下預凍lh至2h，再在溫度為-18°C下 預凍12h至24h，最后在溫度為-35°C下預凍5h至10h，快速預凍在溫度為-18°C至_80°C下 預凍12h至24h;或/和，冷凍干燥的冷阱溫度為-40°C至_80°C，冷凍干燥的時間為24h至 72h;或/和，高壓均質機處理的均質壓力為5000psi至25000psi、均質溫度為0°C至60°C、 均質次數為2次至16次。
[0021] 本發明阿苯達唑納米脂質體凍干粉較現有阿苯達唑脂質體的粒徑小、形態均一、 包封率高和保存時間長；本發明阿苯達