使用可降解的聚合物基納米復合材料的骨再生及其應用
【專利說明】使用可降解的聚合物基納米復合材料的骨再生及其應用
[0001]相關串請的交叉引用
[0002]本PCT申請要求申請日為2013年7月22日、申請序列號為N0.13/947, 770的美國專利申請的優先權和權益；該美國專利申請是申請日為2006年9月11日、申請序列號為N0.11/519，316、題為“用于組織再生和骨增生的系統和方法”且發明人為亞歷山德魯S.比艾(Alexandru S.Biris)和皮特?延森(Peder Jensen)的美國專利申請的部分繼續申請案。其中，該美國專利申請現在已授權，并且要求申請日為2005年9月9日、申請序列號為N0.60/715，841的美國臨時專利申請以及申請日為2005年10月13日、申請序列號為N0.60/726，383的美國臨時專利申請的優先權和權益。該申請日為2013年7月22日、申請序列號為N0.13/947,770的美國專利申請還要求申請日為2013年3月15日、申請序列號為N0.61/800，588的美國臨時專利申請的優先權和權益。本PCT申請還要求申請日為2013年3月15日、申請序列號為N0.61/800，588、題為“使用可降解的聚合物基納米復合材料的骨再生及其應用”的美國臨時專利申請的優先權和權益。本PCT申請還涉及題為“使用可降解的聚合物基納米復合材料的骨再生及其應用”、申請日為2013年7月22日且具有與本PCT申請相同發明人和代理人(assignee)的同時待審的申請。以上提及的申請在此全文引用，以供參考。
[0003]本發明的描述中記載和討論了一些參考文獻，這些參考文獻可能包括專利、專利申請和各種出版物。這些參考文獻的記載和/或討論的提供僅用來闡明對本發明的描述，而不是承認任何上述參考文獻是這里描述的本發明的“現有技術”。本申請說明書中所記載和討論的所有參考文獻在此全文引用，并達到如同單獨引用每個參考文獻的相同引用程度。
[0004]聯邦資助的研究的聲明
[0005]本申請是在政府資助下完成的，批準號為W81XWH-10-2-0130，由美國國防部授予資助。政府在本申請中具有一定的權利。
技術領域
[0006]本發明通常涉及用于骨頭和組織再生的生物相容性結構，尤其涉及一種可生物降解和可生物吸收的納米復合組合聚合物和納米結構的羥磷灰石，以及可選擇地涉及其他有利因素。
【背景技術】
[0007]在此描述的【背景技術】是用來概述本申請的內容。在該【背景技術】部分中描述的當前提及的發明人的工作，以及不可認定為在本申請提交日期的現有技術的說明書的方面，既沒有明確地也沒有隱含地被承認為本申請的現有技術。
[0008]外傷、腫瘤和骨骼疾病導致的骨骼缺陷，或者骨骼不正常生長都需要頻繁的外科治療程序以試圖恢復骨骼的正常功能。盡快這類治療大多數都是成功的，然而這些治療都存在問題和局限。
[0009]因此，直到現在，本領域仍然存在解決上述缺陷和不足的尚未解決的需要。
【發明內容】
[0010]本申請的某些方面涉及一種生物相容性結構。
[0011]在一個實施例中，所述生物相容性結構包括相互堆疊的聚合物層以具有預定形狀；設置于每兩個相鄰的聚合物層之間的骨顆粒；包圍所述多個聚合物層和骨顆粒層的涂層；以及多附著到所述涂層上的骨顆粒。其中，每一所述聚合物層均由聚合物和第一組織形成納米粒子所形成。所述第一組織形成納米粒子在所述聚合物中的重量百分比為0.05-50%。
[0012]在一個實施例中，所述第一組織形成納米粒子在所述聚合物薄膜中的重量百分比為約25%。
[0013]在一個實施例中，所述聚合物包括合成的可生物降解的聚合物，以及從自然資源獲得的可生物降解的聚合物中的至少一者。
[0014]在一個實施例中，所述合成的可生物降解的聚合物包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚(e-己內酯)、聚二惡烷酮、聚酐、三亞甲基碳酸酯、聚(β -羥基丁酸酯)、聚(g-乙基谷氨酸)、聚(DTH亞氨基碳酸)、聚(雙酚A亞氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯，以及聚磷腈中的至少一者。
[0015]在一個實施例中，所述從自然資源獲得的可生物降解的聚合物包括改性多糖(纖維素、幾丁質、葡聚糖)和改性蛋白質(纖維蛋白、酪蛋白)中的至少一者。
[0016]在一個實施例中，所述第一組織形成納米粒子包括羥基磷灰石(HAP)納米粒子、磷酸三鈣納米粒子、混合的磷酸鈣和碳酸鈣納米粒子、異種移植物骨顆粒、同種異體移植物骨顆粒、自體移植物骨顆粒，以及異質移植物骨顆粒中的至少一者。
[0017]在一個實施例中，所述第二組織形成粒子為納米尺寸的骨顆粒，以及微米尺寸的骨顆粒中的至少一者。
[0018]在一個實施例中，所述生物相容性結構還包括第三組織形成材料。
[0019]在一個實施例中，所述第三組織形成材料包括生物活性材料和生物活性細胞中的至少一者。
[0020]在一個實施例中，所述生物活性材料包括蛋白質、酶、生長因子、氨基酸、骨形態發生蛋白、血小板衍生的生長因子、血管內皮生長因子中的至少一者。
[0021]在一個實施例中，所述生物活性細胞包括上皮細胞、神經細胞、神經膠質細胞、星形膠質細胞、足細胞、乳腺上皮細胞、胰島細胞、內皮細胞、間質細胞、干細胞、成骨細胞、肌細胞、橫紋肌細胞、成纖維細胞、肝細胞、韌帶成纖維細胞、腱成纖維細胞，以及軟骨細胞中的至少一者。
[0022]在一個實施例中，所述生物相容性結構的形狀與植入部位的形狀相匹配。
[0023]在一個實施例中，至少一個所述聚合物層長度為約0.05-200厘米(cm)，寬度為約0.02-50cm，厚度為約0.01-500毫米(mm);所述生物相容性結構的形狀為圓柱形、矩形或球形。
[0024]在一個實施例中，對所述生物相容性結構進行等離子處理。
[0025]本申請的某些方面涉及一種用于制備用于骨再生和組織再生的生物相容性結構的方法。
[0026]在一些實施例中，所述方法包括:將聚合物溶解在溶劑中以形成第一溶液；將第一組織形成納米粒子添加到所述第一溶液中以形成第二溶液；其中，所述第一組織形成納米粒子在所述聚合物中的重量百分比為0.05-50% ;將所述第二溶液應用到一表面上以在所述表面上形成聚合物薄膜；將所述聚合物薄膜分多個條；以及通過所述條、所述第二溶液和第二組織形成粒子形成層狀的生物相容性結構。其中，所述第二組織形成粒子設置于兩個所述條之間。
[0027]在一些實施例中，所述方法還包括對所述第一溶液進行攪拌以使所述聚合物均勻地分布在所述第一溶液中。
[0028]在一些實施例中，所述方法還包括對所述第二溶液使用聲波處理，以使所述聚合物和所述第一組織形成納米粒子均勻地分布在所述第二溶液中。
[0029]在一些實施例中，所述方法還包括對在所述表面上的第二溶液進行干燥以在所述表面上形成聚合物薄膜。
[0030]在一些實施例中，形成所述層狀的生物兼容性結構的操作包括:通過將所述條堆疊起來以形成聚合物層，并在所述聚合物層之間添加骨顆粒來構建支架；將所述第二溶液應用到所述支架上以形成被涂覆的支架；以及將所述第二組織形成粒子添加到被涂覆的支架上以形成生物相容性結構。
[0031 ] 在一些實施例中，所述支架通過交替地堆疊所述條和所述骨顆粒層而形成。
[0032]在一些實施例中，所述方法還包括，在將所述第二組織形成粒子添加到被涂覆的支架后，對所述被涂覆的支架進行等離子處理。
[0033]在一些實施例中，所述第一組織形成納米粒子在所述聚合物中的重量百分比為約25%。
[0034]在一些實施例中，所述聚合物包括合成的可生物降解的聚合物，以及從自然資源獲得的可生物降解的聚合物中的至少一者。
[0035]在一些實施例中，所述合成的可生物降解的聚合物包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚(e-己內酯)、聚二惡烷酮、聚酐、三亞甲基碳酸酯、聚(β -羥基丁酸酯)、聚(g-乙基谷氨酸)、聚(DTH亞氨基碳酸)、聚(雙酚A亞氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯，以及聚磷腈中的至少一者。
[0036]在一些實施例中，所述從自然資源獲得的可生物降解的聚合物包括改性多糖(纖維素、幾丁質、葡聚糖)和改性蛋白質(纖維蛋白、酪蛋白)中的至少一者。
[0037]在一些實施例中，所述第一組織形成納米粒子包括羥基磷灰石納米粒子、磷酸三鈣納米粒子、混合的磷酸鈣和碳酸鈣納米粒子、異種移植物骨顆粒、同種異體移植物骨顆粒、自體移植物骨顆粒，以及異質移植物骨顆粒中的至少一者。
[0038]在一些實施例中，所述表面為聚四氯乙烯(PTFE)表面。
[0039]在一些實施例中，所述第二組織形成粒子為納米尺寸的骨顆粒和微米尺寸的骨顆粒中的至少一者。
[0040]在一些實施例中，所述方法還包括將第三組織形成材料加入到所述生物相容性結構中。
[0041 ] 在一些實施例中，所述第三組織形成材料包括生物活性材料和生物活性細胞中的至少一者。
[0042]在一些實施例中，所述生物活性細胞包括上皮細胞、神經細胞、神經膠質細胞、星形膠質細胞、足細胞、乳腺上皮細胞、胰島細胞、內皮細胞、間質細胞、干細胞、成骨細胞、肌細胞、橫紋肌細胞、成纖維細胞、肝細胞、韌帶成纖維細胞、腱成纖維細胞，以及軟骨細胞。
[0043]在一些實施例中，所述生物活性材料包括蛋白質、酶、生長因子、氨基酸、骨形態發生蛋白、血小板衍生的生長因子，以及血管內皮生長因子。
[0044]在一些實施例中，所述生物相容性結構的形狀與植入部位的形狀相匹配。
[0045]在一些實施例中，所述條的長度為約0.05-20cm，寬度為約0.02_5cm，且厚度為約0.01-50mm ;所述生物相容性結構的形狀為圓柱形、矩形或球形。
[0046]本申請的某些方面涉及一種用于治療骨缺陷的方法