硫辛酸分散片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種硫辛酸分散片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 硫辛酸（lipoic acid)，化學名為1，2-二硫戊環-3-戊酸，是一種維生素，既溶于 水又溶于脂肪。硫辛酸是由Reed在1951年首次從豬肝中分離得到的天然產物，它在體內 作為輔酶參與三羧酸循環，不僅參與葡萄糖的代謝過程，而且直接介導胰島素調節的葡萄 糖在外周組織的分布，同時它還具有清除自由基的作用，對糖尿病慢性并發癥有很好的防 治作用。
[0003] 硫辛酸的化學結構式如下：
[0005] 目前，硫辛酸上市的劑型主要有注射液、片劑和膠囊劑。硫辛酸具有刺激性氣味 和味道，熔點只有60°C左右，幾乎不溶于水，容易發生聚合，容易被氧化，對熱和光非常不穩 定，在制成片劑時，常規制粒方法中的干燥過程可能影響硫辛酸活性的發揮；而且壓片時極 易粘沖，直壓又容易呈現色斑（硫辛酸本身顏色為黃色），因而要將其制成理想的片劑，需 要克服一系列制劑方面的問題。
[0006] 中國專利申請CN103655495A，公開日為2014. 03. 26,為了克服硫辛酸片劑制備中 出現的常規制粒方法中干燥過程中可能影響活性的發揮、壓片時極易粘沖、直壓又容易呈 現色斑的技術問題，提供了一種輔料種類和用量少的硫辛酸片劑及其制備方法。該方法是 將填充劑和粘合劑按常規壓片方法制備輔料片，然后以羧甲基纖維素鈉作噴霧劑將硫辛 酸粉末噴包在輔料片上，再嚴格控制干燥溫度完成干燥。該方法通過壓制不含硫辛酸的 輔料片，來避免硫辛酸在壓片時產生的粘沖現象和色斑（說明書第2頁[0013]和第3頁
[0024])。但相對于直接壓片，包衣過程操作復雜、設備要求高，且容易產生包衣不均勻，藥 物含量不均、片子破損等問題，且該申請制備的為普通片劑。
[0007] 中國專利申請CN103099793A，公開日2013. 05. 15,公開了一種片劑，其解決目前 對于粘性大、流動性差的藥物在制備成片劑的直壓過程中產生粘沖的技術問題。該片劑通 過對各組分的選擇以及對各組分進行合理的配比，使該片劑在壓片過程中能有效克服粘沖 問題，且最后制備出的片劑各項指標均符合藥典要求。該申請中反復強調了細粒徑的硬脂 酸鎂是解決問題的關鍵，比如，說明書第1頁[0009]公開了潤滑劑優選細粒徑的潤滑劑硬 脂酸鎂，能有效改善主藥粉末的流動性，為后面壓片機的直接壓片提供良好的基礎；說明書 第2頁[0021]公開了將潤滑劑硬脂酸鎂和主藥粉碎混合是該申請片劑制備方法的關鍵步 驟之一，加入細粒徑的潤滑劑如硬脂酸鎂能有效改善主藥粉末的流動性，為后面的直壓提 供良好的基礎；說明書第4頁[0062]公開了細粒徑的硬脂酸鎂能有效地改善硫辛酸粉料的 流動性，使其休止角在原先的50°~60°趨于30°~40° (見圖1)，為后面的直壓提供了 良好的基礎；說明書第5頁[0075]公開了實施例1-3制得的硫辛酸片的崩解時間為3min~ 5min〇
[0008] 可見，根據現有技術的啟示，在制備硫辛酸片劑時，為了克服粘沖問題，使用潤滑 劑硬脂酸鎂是關鍵的因素，但本發明人卻在實踐中發現硬脂酸鎂會影響硫辛酸片劑的穩定 性。本發明人經過深刻的研究，出乎意外的發現不使用硬脂酸鎂仍然能克服壓片過程中的 粘沖問題，而且還能增加主藥的穩定性，取得了預料不到的效果。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的在于解決硫辛酸在直接壓片過程中容易產生色斑和粘沖的問題，從 而制備得到一種分散均勻性和穩定性均良好的硫辛酸分散片，從而完成了本發明。
[0010] 為達到上述目的，本發明提供一種硫辛酸分散片，其含有硫辛酸、崩解劑、粘合劑 和潤滑劑，其中潤滑劑不包括硬脂酸鎂。
[0011] 本發明所述的硫辛酸分散片，包含如下組成（重量百分比）：
[0012] 硫辛酸 10~30% 崩解劑 60~80% 粘合劑 適量 潤滑劑 4~12%
[0013] 其中，潤滑劑不包括硬脂酸鎂，所述的潤滑劑為滑石粉和微粉硅膠的組合。發明人 經過多次試驗發現，當潤滑劑為滑石粉和微粉硅膠時，滑石粉的用量對硫辛酸分散片的穩 定性影響較大，當滑石粉的含量占總重量的1. 5~3. 0%，滑石粉和微粉硅膠的重量百分比 為1 : 5~4 : 5時，硫辛酸分散片的穩定性好、且能克服粘沖現象。
[0014] 本發明所述的崩解劑為羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉的組合，優選低取代的羥丙 基纖維素和羧甲基淀粉鈉的組合，更優選低取代的羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉的重量百 分比為1 : 3~1 : 1。
[0015] 本發明所述的粘合劑選自淀粉漿、糊精、聚維酮、聚乙二醇、羥丙基纖維素、甲基纖 維素、羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優選羥丙甲纖維素。
[0016] 本發明的藥物組合物進一步不含有填充劑，所述填充劑可以是制劑領域中通常使 用的填充劑，如乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、蔗糖、淀粉等。
[0017] 本發明還提供一種硫辛酸分散片的制備方法，步驟如下：
[0018] (1)原輔料預處理：將硫辛酸、崩解劑、粘合劑、潤滑劑分別微粉化、過120目篩預 處理，得細粉；
[0019] ⑵粘合劑的配制：配制粘合劑溶液，備用；
[0020] (3)制粒：避光操作，稱取處方量的硫辛酸、崩解劑，在高速濕法混合制粒機內混 合300秒，加入粘合劑溶液，先低速運轉60秒，再高速運轉120秒，用搖擺式顆粒機30目篩 濕整粒，轉移至流化床內干燥至顆粒水分介于1-2%之間，出料經24目篩干整粒；
[0021] (4)外加：再稱取處方量的潤滑劑與上述顆粒置三維混合機內以20rpm的速度混 合20分鐘，測定總混顆粒內主藥含量；
[0022] (5)壓片：根據主藥含量計算片重，在旋轉壓片機上壓制直徑12毫米圓形片劑，硬 度控制3-5公斤。
[0023] 上述制備方法中，所述的潤滑劑為滑石粉和微粉硅膠的組合，滑石粉的含量占總 重量的1. 5~3. 0%，滑石粉和微粉硅膠的重量百分比為1 : 5~4 : 5。
[0024] 上述制備方法中，所述的崩解劑為羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉的組合，優選低 取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉的組合，更優選低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉的 重量百分比為1 : 3~1 : 1。
[0025] 上述制備方法中，所述的粘合劑選自淀粉漿、糊精、聚維酮、聚乙二醇、羥丙基纖維 素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優選羥丙甲纖維素。
[0026] 本發明的硫辛酸分散片不使用現有技術揭示的硬脂酸鎂作潤滑劑，通過優選特定 的潤滑劑種類、用量、比例，增強了主藥硫辛酸的穩定性，并克服了壓片時極易粘沖、直壓又 容易呈現色斑的技術問題，獲得了一種穩定性好、克服粘沖現象的硫辛酸分散片處方，并且 該硫辛酸分散片的分散均勻度高，色度均一性、穩定性好。
[0027] 另外本發明的生產工藝簡單、生產成本低、科學合理、簡單易行。
【具體實施方式】
[0028] 下面就本發明的思路和潤滑劑、崩解劑種類和配比的摸索過程，進行詳細描述。
[0029] -、潤滑劑種類的篩選
[0030] 硫辛酸性質不穩定，容易發生聚合，容易被氧化，對熱和光非常不穩定，發明人在 實驗初期設計了原輔料相容性實驗，用以確定處方的組成。由于潤滑劑性質較為復雜，考慮 到硫辛酸的不穩定性，易氧化，壓片易粘沖，在原輔料相容性實驗中首先考察了潤滑劑對硫 辛酸穩定性的影響，將潤滑劑（硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、山崳酸甘油酯、氫化植物油和 富馬酸硬脂酸鈉）與硫辛酸分別按1 : 10的比例混合，分別在高溫（60°c )、高濕（92. 5% RH)和光照（5000LX)條件下放置10天，考察其含量和有關物質，以選擇合適的潤滑劑，實驗 結果見表1。
[0031] 表1原輔料相容性實驗一潤滑劑
[0032]
[0033] 由表1數據可以發現，硫辛酸在高溫和光照條件下很不穩定，在所選潤滑劑中現 有技術揭示的硬脂酸鎂容易導致硫辛酸降解；而滑石粉和微粉硅膠則可以在一定程度上提 高硫辛酸的穩定性，其中又以滑石粉效果最好。
[0034] 二、滑石粉用量的篩選
[0035] 發明人通過大量原輔料相容性實驗篩選出滑石粉作為最佳的潤滑劑，其在處方中 同樣具有抗粘劑和增強硫辛酸穩定性的作用，滑石粉在處方中作為潤滑劑一般用量為1~ 10%，為了得到滑石粉最適宜的用量，按照下述實施例1的方法進一步制備不同滑石粉含 量的硫辛酸分散片，進行影響因素實驗，以影響因素高溫（60°c )實驗結果和片劑外觀為評 價指標進行滑石粉用量的篩選，部分處方數據及結果見表2。
[0036] 表2滑石粉用量實驗結果
[0039] 從表2數據中可以看出，滑石粉用量在大于1.5%時即可提高硫辛酸的穩定性，但 其用量超過3.0%時即出現可壓性較差、裂片等工藝問題，說明滑石粉在處方中用量最佳比 例為1. 5~3. 0% ;但粘沖現象始終存在，說明單使用滑石粉能夠提高硫辛酸的穩定性，但 難以克服壓片的粘沖現象，說明其潤滑效果不夠，需要與其他潤滑劑聯合使用。
[0040] 三、滑石粉和微粉硅膠的比例篩選
[0041] 根據表1數據，發明人選擇穩定效果僅次于滑石粉的微粉硅膠與滑石粉聯合使 用。根據表2數據，暫固定滑石粉用量為2. 0%，按照下述實施例1的方法，選擇不同用量的 微粉硅膠來制備硫辛酸分散片，以制得的片劑是否粘沖為指標，評價合適的滑石粉和微粉 硅膠處方配比，結果見表3。
[0042] 表3滑石粉和微粉硅膠比例對處方的影響
[0044] 從表3數據很明顯的可以看出，當滑石粉和微粉硅膠比例在1 : 5~4 : 5之間 時均可以取得很好的抗粘沖效果。
[0045] 四、崩解劑的用量和比例篩選
[0046] 發明人首先考慮輔料種類少的處方，分別單用低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉 鈉進行處方試制。根據潤滑劑處方量，暫定滑石粉處方量為2 %，微粉硅膠處方量為5 %，按 照下述實施例1的方法制備不同低取代羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉含量的片劑，以分散 均勻度為考察指標，結果見表4。
[0047] 表4崩解劑的處方篩選
[0049] 表4中數據可見，從處方1到處方8單獨采用任意一種崩解劑均無法滿足本處方 分散均勻度要求，但處方9中合用了兩種崩解劑卻取到了出乎意料的效果，出色的解決了 分散均勻度的問題，在此基礎上，按照下述實施例1的方法，發明人又進行了大量的實驗以 確定兩者的比例，結果見表5。
[0050] 表5崩解劑的比例篩選
[0052] 注：兩者比例為低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉的用量比。
[0053] 綜合表4和表5分散均勻度數據可知，單獨用低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉 鈉均難以達到理想的分散均勻度效果，但只要兩者以一定比