使用離心力制造微型結構體的方法和由其制造的微型結構體的制作方法
【技術領域】
[0001]本申請要求于2013年5月6日提交的的韓國專利申請第10-2013-0050462號的優先權，該專利申請的公開內容通過援引完整地并入本文中。
[0002]本發明涉使用離心力制造微型結構體的方法和由其制造的微型結構體。
【背景技術】
[0003]雖然已開發出了用于治療疾病的多種藥物和治療劑等，但穿透生物屏障(例如皮膚、口腔粘膜和腦血管屏障)的問題和藥物遞送的效率問題仍是需要改進的問題。
[0004]藥物通常以精制形式或膠囊形式口服施用。然而，僅憑上述施用方法，許多藥物不能有效遞送，因為這些藥物會因在胃腸道或肝機制中被消化或吸收而消失。此外，在穿透腸粘膜后，一些藥物不能有效擴散。另外，患者的依從性也是一個問題(例如，當患者需要以特定的間隔服用藥物時，或對于不能服藥的危重患者的情況)。
[0005]藥物遞送中的另一常用技術是使用常規的針。雖然使用常規針的方法與口服施用相比是有效的，但其具有引起注射部位疼痛、皮膚局部受損、出血和注射部位的疾病感染等問題。
[0006]為了解決上述問題，已開發出了包括微針在內的多種微型結構體。到目前為止所開發出的微針主要用于體內遞送藥物、采血、檢測體內待分析的物質等。與常規針不同，微針的特征在于無痛皮膚穿透和無外部損傷，并且用于實現最小穿刺的微針頭部直徑在無痛皮膚穿透中很重要。此外，由于微針必須穿透10?20 μ m的角質層，角質層是皮膚中最強的障礙物，因此微針需要具有足夠的物理硬度。此外，還應當考慮微針的適當長度，以通過達到毛細血管而提高藥物遞送效率。
[0007]在早先提出了面內型微針(Lin Liwei 等，“Silicon-processedMicroneedles，，，Journal of microelectromechanical systems:a joint IEEE and ASMEpublicat1n on microstructures, microsensors, and microsystems 8 (1):78-84(1999))后，又開發出各種類型的微針。使用蝕刻的制作面外型實心微針的方法(美國專利申請公開第 2002138049 號，“Microneedle devices and methods of manufacture and usethereof")制造直徑為50?100 μπι、長度為500 μm的實心硅酮微針，因此不能實現無痛皮膚穿透，且在向靶位遞送藥物或美容成分時存在困難。
[0008]同時，美國喬治亞大學的Prausnitz已提出了通過蝕刻玻璃或使用光刻法形成模具來制作生物可降解性聚合物微針的方法(Jung-Hwan Park等，“B1degradable polymermicroneedles:Fabricat1n, mechanics and transdermal drug delivery, ”Journalof Controlled Release 104 (1): 51-66 (2005))。另外，在 2006 年，提出了一種制作生物可降解性實心微針的方法，該方法在用光刻法制造的模具的末端上安置以膠囊形式制成的物質(Park JH 等，“Polymer Microneedles for Controlled-Release DrugDelivery，” Pharmaceutical Research 23 (5): 1008-19 (2006)) 0 在使用該方法時，可以自由地安置能夠以膠囊形式制作的藥物，但對于需要大量施用的藥物而言存在應用局限，因為在安置的藥物量增加時微針的硬度會變弱。
[0009]在2005年，Nano Device and Systems Inc.提出了吸收型微針(日本專利申請公開第 2005154321 號；和 Takaya Miyano 等，“Sugar Micro Needles as Transdermic DrugDelivery System, b1medical Microdevices, 7 (3): 185-188 (2005))。上述吸收型微針以插入皮膚且不移除的方式用于藥物遞送或美容護理。在該方法中，通過將混有麥芽糖和藥物的組合物施加到模具并使該組合物凝結來制作微針。該日本專利提出了通過制作吸收型微針來進行透皮藥物遞送，但是該微針在穿透皮膚時引起疼痛。此外，由于模具制造的技術局限性，不可能制作出具有不會引起疼痛的適當頂部直徑和實現有效藥物遞送所需范圍的長度(基，等于或大于1_的長度)的微針。
[0010]美國喬治亞大學的Prausnitz所制作的生物可降解性微針是使用混有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸(MAA)的物質在聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中制作的(SeanP Sullivan 等,“Minimally Invasive Protein Delivery with Rapidly DissolvingPolymer Microneedles, ^Advanced Materials 20 (5):933-938 (2008))。此外，還通過將羧甲基纖維素置于錐形模具中制作了微針(Lee JW等，Dissolving microneedles fortransdermal drug delivery, B1materials 29 (13): 2113-24 (2008))。盡管上述這些使用模具的方法具有能夠快速、容易、便捷地制作微針的優點，但它們并未成功克服其難以制作出具有經調節的微針直徑和長度的微針的局限。
[0011]皮膚由角質層(〈20 μm)、表皮(〈100 μm)和真皮(300?2500 μm)構成。因此，為了將藥物和皮膚護理成分遞送到特定的皮膚層且不引起疼痛，制作頂部直徑在30 μπι內、有效長度為200?2000 μπι且硬度足以穿透皮膚的微針可有效地遞送所述藥物和皮膚護理成分。此外，為了通過生物可降解性實心微針遞送藥物或美容成分等，在制造微針的過程中應當避免可能破壞所述藥物或美容成分的活化的任何過程，例如高溫處理、有機溶劑處理等。
[0012]使用常規模具制造微型結構體的方法是最常用的制造方法。然而，使用模具的制造方法具有在分離模具的過程中出現損失的局限性。這歸因于在將微型結構體與模具分離的過程中發生的由于在模具中制成的微型結構體與模具之間的接觸力對所制作的微型結構體造成的損傷。此外，使用模具制作微型結構體的方法具有不能制作具有較大長寬比的微型結構體的局限性。該局限性是因為難以將粘性組合物填充到具有較大長寬比的微型模具中而造成的。
[0013]另外，通過使粘性組合物憑借與基柱或基體的接觸而延伸來制造微型結構體的方法是一種能夠制造出具有相對高的長寬比的結構體的制造方法。但是，在該方法中，在分離所述結構體的過程中仍會出現損失。此外，基柱或基體的平整度決定了與粘性組合物的接觸程度，這在微型結構體的制造收率上產生了局限。即，由于難以保持平整度，所制造的微型結構體的均一性和收率有所降低。
[0014]本發明人通過完成本發明而嘗試克服現有技術的問題。
[0015]在本說明書中，使用了若干篇論文和專利文獻作為參考文獻，并指明了對其的引用。通過援引將所引用的論文和專利文獻的公開內容整體并入本說明書中，用來更清楚地描述本發明所屬技術領域的水平和本發明的內容。
【發明內容】
[0016][技術問題]
[0017]本發明人已嘗試開發出了一種實心微型結構體，所述微型結構體具有微米單位直徑以及足夠的有效長度和硬度，同時能夠容易地容納熱敏性藥物且不使所述藥物腐壞或失活。因此，本發明人已開發出了一種通過向粘性組合物施加離心力并誘導所述粘性組合物延伸來制造微型結構體的方法。根據該方法，本發明憑借以下方面而完成:(i)提供具有微米單位直徑以及足夠的有效長度和硬度的微型結構體；(ii)避免可能破壞藥物或美容成分的活化的任何過程，例如高溫處理、有機溶劑處理等；(iii)減少因接觸和分離而引起的損失；(iv)克服所制造的微型結構體的長寬比局限；(v)克服因平整度而造成的收率局限；和(vi)確認可以制造各種形狀的微型結構體。
[0018]因此，本發明的一方面提供制造微型結構體的方法。
[0019]本發明的另一方面提供用此方法制造的微型結構體。
[0020]本發明的又一方面提供用于制造所述微型結構體的裝置。
[0021]本發明的其他方面和優點將通過下文的本發明的詳細說明書、權利要求和附圖而變得清楚。
[0022][技術方案]
[0023]根據本發明的一方面，本發明提供了一種制造微型結構體的方法，所述方法包括以下步驟:
[0024](a)在下方基體上準備粘性組合物；和
[0025](b)對所述粘性組合物施加離心力以誘導所述粘性組合物延伸，由此制造微型結構體。
[0026]本發明人已嘗試開發出了一種制造微型結構體的新方法，該方法解決了現有技術的上述問題，并具有以下優點:(i)提供具有微米單位直徑以及足夠的有效長度和硬度的微型結構體；(ii)避免了可能破壞藥物或美容成分的活化的任何過程，例如高溫處理、有機溶劑處理等；(iii)減少因接觸和分離而引起的損失；(iv)克服所制造的微型結構體的長寬比局限；(V)克服了因平整度而造成的收率局限；和(vi)可以制造各種形狀的微型結構體。作為研究結果，經確定通過向粘性組合物施加離心力的相對簡單的方法成功地提供了具有上述優點的微型結構體。該微型結構體能夠通過施加離心力而在無需熱處理的情況下制得。
[0027]對本發明的方法的各步驟的詳細說明如下:
[0028]步驟(a):在下方基體i:準備粘性組■合物
[0029]在本發明中用來制造微型結構體的物質是粘性組合物。在本發說明書中，術語“粘性組合物”是在本發明中使用的組合物，其形狀通過離心力來改變，從而具有形成微型結構體的能力。
[0030]所述粘性組合物的粘度可以利用粘性物質的固有粘度來控制，并且可以根據組合物中所含物質的類型、濃度或溫度等發生各種變化，以適合于本發明的各方面。此外，粘度可以使用粘性組合物中的額外的粘度調節劑來控制。
[0031]例如，可以向包含微型結構體主成分(例如生物可降解性物質)的組合物中添加相關領域中常用的粘度調節劑，例如透明質酸及其鹽、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物、右旋糖苷、明膠、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚維酮、卡波姆、茄替膠、瓜爾膠、葡甘露聚糖、葡萄糖胺、達馬樹脂、凝乳酶酪蛋白、刺槐豆膠、微纖化纖維素、車前子膠、黃原膠、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯樹膠、海藻酸、明膠、結冷膠、角叉菜膠、刺梧桐樹膠、凝膠多糖、殼聚糖、幾丁質、他拉膠(taragum)、羅望子膠、黃蓍膠、紅藻膠(furcelleran)、果膠或支鏈淀粉，從而控制粘度以適于本發明。優選的是，本發明中使用的粘性組合物展現出等于或小于200，OOOcSt 的粘度。
[0032]根據本發明的實施方式，本發明中使用的粘性組合物包含生物相容性物質或生物可降解性物質。在本說明書中，術語“生物相容性物質”表示對人體實際上無毒、化學不活潑且不具有免疫原性的物質。在本說明書中，術語“生物可降解性物質”表示在體內可被體液或微生物等降解的物質。
[0033]