依帕列凈的治療用圖
【專利說明】依帕列凈的治療用途
[0001] 發明技術領域
[0002] 本發明涉及用于治療和/或預防氧化應激（例如在患有1型或2型糖尿病的患者 中）的具體SGLT-2抑制劑，以及此SGLT-2抑制劑在患者（例如1型或2型糖尿病患者） 中治療和/或預防心血管疾病的用途。本發明另外涉及用于在患者（例如1型或2型糖尿 病患者）中治療和/或預防代謝障礙以及預防心血管事件、降低其風險或延遲其出現的具 體SGLT-2抑制劑。
[0003] 發明背景
[0004] 2型糖尿病（2型糖尿病）患病率的不斷上升意味著全球公共衛生面臨重大挑戰。 全世界有超過2. 2億2型糖尿病患者，預計到2030年該數值還將增加（世界衛生組織2010 ; 國際糖尿病聯合會2010)。根據美國疾病防控中心報道，2型糖尿病的比率在過去30年中 增至三倍。在美國，糖尿病目前影響約2360萬人，另外5700萬人患有前驅糖尿病。前驅糖 尿病使短期內罹患2型糖尿病的絕對風險增加五到六倍。
[0005] 2型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發癥而導致預期壽命顯著降低。因 為糖尿病相關的微血管并發癥，2型糖尿病目前為工業世界中成人發作的目盲、腎衰竭及截 肢的最常見起因。此外，2型糖尿病的存在與心血管疾病的風險增加2至5倍有關。
[0006] 在疾病長期持續之后，大多數2型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島 素依賴性，必須每天注射胰島素且每天進行多次葡萄糖測量。
[0007] 英國前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy，UKPDS) 證明用二甲雙胍、磺酰脲類或胰島素強化治療僅產生有限的血糖控制改善（HbAlc差異為 約0.9% )。此外，即使在強化治療組的患者中，血糖控制還隨時間顯著惡化，這歸因于β 細胞功能退化所致。因此，許多2型糖尿病患者依舊未獲充分治療，部分是因為長期效應中 的限制、已有抗高血糖療法的耐受性及給藥不便。
[0008] 療法（例如一線或二線療法和/或單一療法或（初始或追加（add-on))組合療 法）中常用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、列奈類 (glinides)、DPP-4抑制劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑。
[0009] 治療失敗的高發生率是2型糖尿病患者中高比例的與長期高血糖癥相關的并發 癥或慢性損傷（包括微血管及大血管并發癥，例如糖尿病性腎病變、視網膜病變或神經病 變，或心血管并發癥）的主要原因。
[0010] 因此，存在對具有與血糖控制相關、與疾病改善特性相關及與降低心血管發病率 及死亡率相關的良好功效，同時顯示改善的安全特性的方法、藥物和藥物組合物的未滿足 的醫療需求。
[0011] 發明概述
[0012] 本發明涉及用于治療和/或預防氧化應激（例如在患有1型或2型糖尿病的患者 中）的具體SGLT-2抑制劑。本發明還涉及此SGLT-2抑制劑在患者（例如1型或2型糖尿 病患者）中治療和/或預防心血管疾病的用途。本發明還涉及此SGLT-2抑制劑在患有心 血管疾病或存在此風險的患者中治療和/或預防代謝障礙的用途。本發明另外涉及用于在 患者（例如1型或2型糖尿病患者）中治療和/或預防代謝障礙以及預防心血管事件、降 低其風險或延遲其出現的具體SGLT-2抑制劑。本發明還另外涉及在患有成人隱匿性自身 免疫性糖尿病（LADA)的患者中用于預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β 細胞功能減退，和/或用于改善和/或恢復胰腺β細胞功能，和/或恢復胰腺胰島素分泌 的功能的具體SGLT-2抑制劑。
[0013] 在一個實施方式中，本發明提供了用于治療和/或預防氧化應激、血管應激和 /或內皮功能紊亂的方法，其包括任選與一種或多種其它治療物質組合地給藥依帕列凈 (empagliflozin)至有此需求的患者。在一個實施方式中，所述患者是非糖尿病患者或患 有1型或2型糖尿病的患者。在一個實施方式中，所述方法是用于在1型或2型糖尿病患 者中治療和/或預防內皮功能紊亂。
[0014] 在一個實施方式中，本發明提供了用于治療和/或預防膠原沉積和/或血管壁增 厚的方法，其包括任選與一種或多種其它治療物質組合地給藥依帕列凈至有此需求的患 者。在一個實施方式中，所述患者是非糖尿病患者或患有1型或2型糖尿病的患者。在一 個實施方式中，所述方法是用于在1型或2型糖尿病患者中治療和/或預防內皮功能紊亂。
[0015] 在一個實施方式中，本發明提供了在患有氧化應激、血管應激和/或內皮功能紊 亂或與此相關或有關的疾病或病癥或存在此風險的患者中治療2型糖尿病的方法，所述方 法包括任選與一種或多種其它治療物質組合地給藥依帕列凈至所述患者。
[0016] 在一個實施方式中，本發明提供了用于在一種或多種以下方法中使用依帕列凈的 方法：
[0017] -預防、延遲或治療代謝障礙或減緩其進展，所述代謝障礙選自由以下構成的組： 1型或2型糖尿病、糖耐量受損、空腹血糖受損、尚血糖癥、餐后尚血糖癥、尚膜島素血癥和 代謝綜合征；或
[0018]-延遲或治療前驅糖尿病或減緩其進展；或
[0019]-預防、延遲或治療2型糖尿病的發作或減緩其進展；或
[0020] -改善血糖控制和/或用于減少空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc;或
[0021] -預防、減緩、延遲或逆轉糖耐量受損、空腹血糖受損、胰島素抵抗或代謝綜合征進 展為2型糖尿病；或
[0022] -預防、延遲或治療選自由以下構成的組的病癥或障礙或減緩其進展：糖尿病并 發癥例如白內障和微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病、組織缺血、糖尿病 足、血脂異常、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、 中風、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊亂和血管再狹窄；或
[0023]-減少體重和/或體脂或預防體重和/或體脂增加或促使體重和/或體脂減少；或
[0024]-預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能減退，和/或用 于改善和/或恢復胰腺β細胞的功能，和/或恢復胰腺胰島素分泌的功能；或
[0025]-預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪，尤其是肝臟脂肪的異常蓄積引起的疾病或 病癥；或
[0026]-用于維持和/或改善胰島素敏感性和/或用于治療或預防高胰島素血癥和/或 胰島素抵抗；
[0027] 該方法用于患有氧化應激、血管應激和/或內皮功能紊亂或與此相關或有關的疾 病或病癥或存在此風險的患者中，或
[0028] 用于患有選自心肌梗塞、中風、外周動脈閉塞性疾病的心血管疾病或存在此風險 的患者中，或
[0029] 用于具有一種或多種選自A)、B)、C)和D)的心血管風險因素的患者中：
[0030] A)過去或現在有血管疾病，其選自心肌梗塞、冠狀動脈疾病、經皮冠狀動脈介入 術、冠狀動脈旁路移植術、缺血性或出血性中風、充血性心力衰竭和外周動脈閉塞性疾病，
[0031] B)高齡 >/ = 60-70 歲，和
[0032] C) -種或多種選自以下的心血管風險因素：
[0033] -晚期1型或2型糖尿病>10年持續時間，
[0034] -高血壓，
[0035] -目前每日吸煙，
[0036] _血脂異常，
[0037] -肥胖，
[0038] -年齡 >/ = 40
[0039] -代謝綜合征、高胰島素血癥或胰島素抵抗，和
[0040] -高尿酸血癥、勃起障礙、多囊卵巢綜合征、睡眠呼吸暫停或一級親屬中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0041] D)以下一種或多種：
[0042] -經確認的心肌梗塞病史，
[0043] -不穩定型心絞痛，具有多支冠脈疾病或正性壓力測試記錄，
[0044] -多支經皮冠狀動脈介入術，
[0045] -多支冠狀動脈旁路移植術（CABG)，
[0046] -缺血性或出血性中風病史，
[0047]-外周動脈閉塞性疾病。
[0048] 所述方法包括任選與一種或多種其它治療物質組合地給藥依帕列凈至所述患者。
[0049] 在一個實施方式中，所述方法包括治療1型或2型糖尿病。在一個實施方式中， 所述患者是具有選自心肌梗塞、中風、外周動脈閉塞性疾病的心血管疾病或存在此風險的1 型或2型糖尿病患者。
[0050] 在一個實施方式中，所述患者是患有1型或2型糖尿病或患有前驅糖尿病，具有一 種或多種選自A)、B)、C)和D)的心血管風險因素的患者：
[0051] A)過去或現在有血管疾病，其選自心肌梗塞、冠狀動脈疾病、經皮冠狀動脈介入 術、冠狀動脈旁路移植術、缺血性或出血性中風、充血性心力衰竭和外周動脈閉塞性疾病，
[0052] B)高齡 >/ = 60-70 歲，和
[0053]C)-種或多種選自以下的心血管風險因素：
[0054] -晚期1型或2型糖尿病>10年持續時間，
[0055]-高血壓，
[0056]-目前每日吸煙，
[0057]-血脂異常，
[0058] -肥胖，
[0059] -年齡 >/ = 40，
[0060] -代謝綜合征、高胰島素血癥或胰島素抵抗，和
[0061] -高尿酸血癥、勃起障礙、多囊卵巢綜合征、睡眠呼吸暫停或一級親屬中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0062] D)以下一種或多種：
[0063] -經確認的心肌梗塞病史，
[0064] -不穩定型心絞痛，具有多支冠脈疾病或正性壓力測試記錄，
[0065] -多支經皮冠狀動脈介入術，
[0066] -多支冠狀動脈旁路移植術（CABG)，
[0067] -缺血性或出血性中風病史，
[0068] -外周動脈閉塞性疾病。
[0069] 在另一實施方式中，本發明提供了在患有1型或2型糖尿病或患有前驅糖尿病的 患者中預防心血管事件、降低其風險或延遲其出現的方法，所述方法包括任選與一種或多 種其它治療物質組合地給藥依帕列凈至所述患者。在一個實施方式中，所述心血管事件選 自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風、由于不穩定型心絞痛的住院治療和需要 住院治療的心力衰竭。在一個實施方式中，所述心血管死亡是由于致命性心肌梗塞或致命 性中風。在一個實施方式中，所述患者具有心血管疾病或存在此風險。
[0070] 在一個實施方式中，患有1型或2型糖尿病或患有前驅糖尿病的所述患者具有一 種或多種選自A)、B)、C)和D)的心血管風險因素：
[0071] A)過去或現在有血管疾病，其選自心肌梗塞、冠狀動脈疾病、經皮冠狀動脈介入 術、冠狀動脈旁路移植術、缺血性或出血性中風、充血性心力衰竭和外周動脈閉塞性疾病，
[0072]B)高齡 >/ =60-70歲，和
[0073]C)-種或多種選自以下的心血管風險因素：
[0074] -晚期1型或2型糖尿病>10年持續時間，
[0075] -高血壓，
[0076]-目前每日吸煙，
[0077] -血脂異常，
[0078] -肥胖，
[0079] -年齡 >/ = 40
[0080] -代謝綜合征、高胰島素血癥或胰島素抵抗，和
[0081]-高尿酸血癥、勃起障礙、多囊卵巢綜合征、睡眠呼吸暫停或一級親屬中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0082] D)以下一種或多種：
[0083]-經確認的心肌梗塞病史，
[0084]-不穩定型心絞痛，具有多支冠脈疾病或正性壓力測試記錄，
[0085]-多支經皮冠狀動脈介入術，
[0086] -多支冠狀動脈旁路移植術（CABG)，
[0087] -缺血性或出血性中風病史，
[0088] -外周動脈閉塞性疾病。
[0089] 在一個實施方式中，本發明提供了在患者中治療代謝障礙以及預防心血管事件、 降低其風險或延遲其出現的方法，其包括任選與一種或多種其它治療物質組合地給藥依帕 列凈至所述患者。在一個實施方式中，所述代謝障礙是1型或2型糖尿病或前驅糖尿病。在 一個實施方式中，所述心血管事件選自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風、由 于不穩定型心絞痛的住院治療和需要住院治療的心力衰竭。
[0090] 在一個實施方式中，患有1型或2型糖尿病或前驅糖尿病的所述患者具有一種或 多種選自A)、B)、C)和D)的心血管風險因素：
[0091] A)過去或現在有血管疾病，其選自心肌梗塞、冠狀動脈疾病、經皮冠狀動脈介入 術、冠狀動脈旁路移植術、缺血性或出血性中風、充血性心力衰竭和外周動脈閉塞性疾病，
[0092] B)高齡 >/ = 60-70 歲，和
[0093] C) -種或多種選自以下的心血管風險因素：
[0094] -晚期2型糖尿病> 10年持續時間，
[0095] -高血壓，
[0096] -目前每日吸煙，
[0097]-血脂異常，
[0098] -肥胖，
[0099] -年齡 >/ = 40，
[0100] -代謝綜合征、高胰島素血癥或胰島素抵抗，和
[0101]-高尿酸血癥、勃起障礙、多囊卵巢綜合征、睡眠呼吸暫停或一級親屬中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0102] D)以下一種或多種：
[0103] -經確認的心肌梗塞病史，
[0104] -不穩定型心絞痛，具有多支冠脈疾病或正性壓力測試記錄，
[0105] -多支經皮冠狀動脈介入術，
[0106] -多支冠狀動脈旁路移植術（CABG)，
[0107] -缺血性或出血性中風病史，
[0108] -外周動脈閉塞性疾病。
[0109] 在一個實施方式中，本發明提供了一種治療方法，其包括：
[0110]a)識別具有1型或2型糖尿病治療需求并患有心血管疾病或存在此風險的患者； 以及
[0111] b)給藥依帕列凈至所述患者。
[0112] 在一個實施方式中，本發明提供了一種治療方法，其包括：
[0113] a)自具有1型或2型糖尿病治療需求的患者人群中選擇患有心血管疾病或存在此 風險的患者；
[0114] b)選擇包含依帕列凈的1型或2型糖尿病治療；以及
[0115] c)給藥依帕列凈至步驟a)中所選患者。
[0116] 在一個實施方式中，本發明提供了在診斷患有1型或2型糖尿病的患者中預防心 血管事件、降低其風險或延遲其出現的方法，其包括：
[0117] a.測定所述患者的心血管健康；
[0118] b.識別具有心血管疾病或存在此風險的患者；
[0119] c.給藥依帕列凈至所述患者。
[0120] 在一個方面中，若患者具有高心血管事件風險，則給藥依帕列凈至所述患者。
[0121] 在一個實施方式中，所述患者具有選自心肌梗塞、中風、外周動脈閉塞性疾病的心 血管疾病或存在此風險。
[0122] 在一個實施方式中，本發明提供了用于在患者中治療代謝障礙的方法，其包括給 藥包含依帕列凈的藥物組合物至所述患者，其中所述患者中心血管事件的風險或出現降 低。在一個實施方式中，所述心血管事件選自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中 風、由于不穩定型心絞痛的住院治療和需要住院治療的心力衰竭。在一個實施方式中，當相 比于給藥治療背景藥物標準安慰劑的患者時，心血管事件的風險或出現降低。在一個實施 方式中，心血管事件的風險或出現降低15 %或更多。在一個實施方式中，心血管事件的風險 或出現降低16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、25%或更多或 30%或更多。在一個實施方式中，藥物組合物包含10mg或25mg依帕列凈。在一個實施方 式中，所述代謝障礙是1型或2型糖尿病或前驅糖尿病。
[0123] 在一個實施方式中，所述患者是患有1型或2型糖尿病或前驅糖尿病，具有一種或 多種選自A)、B)、C)和D)的心血管風險因素的患者：
[0124] A)過去或現在有血管疾病，其選自心肌梗塞、冠狀動脈疾病、經皮冠狀動脈介入 術、冠狀動脈旁路移植術、缺血性或出血性中風、充血性心力衰竭和外周動脈閉塞性疾病，
[0125] B)高齡 >/ = 60-70 歲，和
[0126] C) 一種或多種選自以下的心血管風險因素：
[0127] -晚期1型或2型糖尿病>10年持續時間，
[0128] -高血壓，
[0129] -目前每日吸煙，
[0130] _血脂異常，
[0131] -肥胖，
[0132] -年齡 >/ = 40，
[0133] -代謝綜合征、高胰島素血癥或胰島素抵抗，和
[0134] -高尿酸血癥、勃起障礙、多囊卵巢綜合征、睡眠呼吸暫停或一級親屬中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0135] D)以下一種或多種：
[0136] -經確認的心肌梗塞病史，
[0137] -不穩定型心絞痛，具有多支冠脈疾病或正性壓力測試記錄，
[0138] -多支經皮冠狀動脈介入術，
[0139] -多支冠狀動脈旁路移植術（CABG)，
[0140] -缺血性或出血性中風病史，
[0141] -外周動脈閉塞性疾病。
[0142] 在一個實施方式中，0. 025單側α-水平下的風險比〈1. 3。
[0143] 在一個實施方式中，本發明提供了用于在患者中降低動脈硬度的方法，其包括給 藥依帕列凈至所述患者。在一個方面中，所述患者是根據本發明的患者，尤其是患有1型或 2型糖尿病或前驅糖尿病的患者。
[0144] 在本發明的一個方面中，所述一種或多種其它治療物質選自其它抗糖尿病物質、 降低血糖含量的活性物質、降低血液中總膽固醇、LDL-膽固醇，非HDL-膽固醇和/或Lp(a) 含量的活性物質、增加血液中HDL-膽固醇含量的活性物質、降低血壓的活性物質、適于治 療動脈粥樣硬化或肥胖的活性物質、抗血小板劑、抗凝血劑及血管內皮保護劑。在一個實施 方式中，所述其它抗糖尿病物質選自二甲雙胍、磺酰脲類、那格列奈、瑞格列奈、PPAR-γ激 動劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素和胰島素類似物、GLP-1和GLP-1類似物及DPP-4抑制 劑。在一個實施方式中，所述降低血壓的活性物質選自血管緊張素受體阻斷劑（ARB)、血管 緊張素轉化酶（ACE)抑制劑、β-阻斷劑及利尿劑。在一個方面中，本發明包括與選自二甲 雙胍、磺酰脲類、那格列奈、瑞格列奈、DPP-4抑制劑、PPAR-γ激動劑、α-葡萄糖苷酶抑制 劑、胰島素或胰島素類似物及GLP-1或GLP-1類似物的一種或多種其它抗糖尿病物質組合 給藥依帕列凈。在一個方面中，本發明包括與二甲雙胍組合給藥依帕列凈。在一個方面中， 本發明包括與利格列汀組合給藥依帕列凈。在一個方面中，本發明包括與二甲雙胍和利格 列汀組合給藥依帕列凈。在一個方面中，以l〇mg或25mg的日總量口服給藥依帕列凈。
[0145] 在一個實施方式中，本發明提供了一種治療方法，其包括：
[0146] a)識別采用藥物治療以治療心血管疾病的1型或2型糖尿病患者；
[0147] b)給藥依帕列凈至所述患者；以及
[0148] c)減少在所述患者中治療心血管疾病的所述藥物的劑量或方案，同時持續給藥依 帕列凈至所述患者。
[0149] 在一個實施方式中，所述方法另外包括監控所述患者的心臟健康。
[0150] 在一個實施方式中，本發明提供了一種治療方法，其包括：
[0151] a.識別采用多種治療心血管疾病的藥物治療的1型或2型糖尿病患者；
[0152] b.給藥依帕列凈至所述患者；以及
[0153] c.減少在所述患者中治療心血管疾病的藥物的數目，同時持續給藥依帕列凈至所 述患者。
[0154] 在一個實施方式中，所述方法另外包括監控所述患者的心臟健康。
[0155] 在一個實施方式中，本發明提供了一種治療方法，其包括：
[0156]a)確定在診斷患有1型或2型糖尿病的患者中治療心血管疾病的藥物數目、劑量 和/或方案；
[0157] b)選擇依帕列凈作為用于所述患者2型糖尿病的治療；以及
[0158] c)給藥依帕列凈至所述患者，同時減少治療心血管疾病的藥物的數目和/或劑 量。
[0159] 在一個實施方式中，本發明提供了一種治療方法，其包括：
[0160] a)給藥依帕列凈至診斷患有1型或2型糖尿病的患者；
[0161] b)監控所述患者的心臟健康；
[0162] c)調節藥物的數目、劑量和/或方案以在所述患者中治療心血管疾病，同時持續 給藥依帕列凈至所述患者。
[0163] 在一個實施方式中，本發明提供了在1型或2型糖尿病患者中降低致命性或非致 命性心血管事件風險的方法，其包括任選與一種或多種其它治療物質組合地給藥依帕列凈 至所述患者