可吸入藥物的制作方法
【專利說明】可吸入藥物
[0001] 與相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年11月22日提交的美國臨時申請No. 61/907, 778的優先權，通 過援引將其全部公開并入本文用于全部意圖。 發明領域
[0003] 本發明涉及可吸入藥物，和更特別地涉及包含易于化學降解的活性成分的溶液配 制劑。
【背景技術】
[0004] 通常用于吸入治療和尤其是用于維持支氣管擴張治療以緩解哮喘和慢性阻塞性 肺疾病（C0PD)患者的癥狀的許多活性成分都具有基于阿托品的季銨衍生物的結構。這些 活性成分傾向于屬于一類稱為抗毒蕈堿藥的化合物，其是作用于毒蕈堿乙酰膽堿受體的化 合物。
[0005]阿托品具有下述結構：
[0006]
[0007] 阿托品基于羧酸酯，其中氧原子共價結合至含氮雜環。隨后已開發的阿托品的季 銨衍生物含有羧酸酯，其中氧原子共價結合至含季銨氮雜環。
[0008] 具有這種官能團的活性成分的一般實例是噻托溴銨（1)，異丙托銨（2)，格隆銨 (3)，氧托品（4)，阿地銨（aclidinium)(5)和曲司銨（6)。這些活性成分的結構描述如下， 其中已加入X來表示平衡離子。
[0009]
[0010] 各種途徑已被用于制劑可吸入藥物，包括干粉吸入器（DPI)配制劑，加壓的定量 吸入器（PMDI)配制劑和霧化器配制劑。可吸入配制劑的意圖是提供氣霧劑形式的配制 劑，其顆粒具有適于肺沉積的顆粒尺寸（一般為1-5微米的質量中位數空氣動力學直徑 (MMAD))。在液體配制劑的情況下，氣溶膠化形成以微滴溶解或懸浮的藥物微滴，隨后完全 或部分蒸發液相，獲得具有適于肺沉積的顆粒尺寸（上述MMAD)。
[0011] 一般地，使用干粉的途徑具有的缺點是，實際上僅小部分粉化活性成分吸入肺中。
[0012] pMDIs和霧化器一般是更有效的。pMDI和霧化器配制劑可以作為懸浮液或溶液存 在。在溶液配制劑中，活性成分溶于液相-對于pMDIs是氫氟烷烴（HFA)推進劑或對于霧 化器是水相。
[0013] 與懸浮液有關的缺點是pMDI分配噴嘴口的可能阻塞，懸浮顆粒的物理不穩定性 和需要使用助懸劑比如表面活性劑。溶液配制劑更容易制備并且不受上述缺點影響。然而， 與制劑活性成分為溶液配制劑有關的重要問題是，活性成分在溶液比在固相中化學上更具 反應性。對于含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共價結合至含季銨氮的雜環，這是特別的 問題，原因在于它們對化學降解、特別是酯的水解或溶劑解特別敏感，導致脫酯化和/或酯 交換（與液相中存在的任何醇例如乙醇反應）。
[0014] 因此，本領域一直需要所述活性成分的溶液配制劑，其具有增加的化學穩定性。 發明概要
[0015] 相應地，本發明提供用于吸入的溶液配制劑，包含：
[0016] 液相；溶于液相的含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共價結合至含季銨氮的雜 環；和溶于液相的鎂鹽或鈣鹽。
[0017] 也即已出乎意料地發現，阿托品的季銨衍生物在溶液中借助溶解的鎂鹽和鈣鹽而 穩定化。
[0018] 附圖描述
[0019] 圖1顯示使用噻托溴銨的降解研究的結果。
[0020] 本發明某些實施方式的詳述
[0021] 現參照附圖描述本發明，其中圖1顯示使用噻托溴銨的降解研究的結果。
[0022] 本發明配制劑含有含羧酸酯的活性成分，其中氧原子共價結合至含季銨氮雜環。 如前文解釋，這些活性成分在概念上涉及阿托品，但含有季銨氮原子（也即季銨陽離子）。 含季銨氮雜環一般是飽和的。其可以是一、二或三-環的。活性成分還可以在酯羰基碳原 子的α-位或β-位、更特別地α-位具有羥基基團。
[0023] 優選，活性成分選自噻托溴銨，異丙托銨，格隆銨，氧托品，阿地銨和曲司銨。更優 選，活性成分是這些活性成分的溴化物鹽，例如噻托溴銨。
[0024] 存在的活性成分的量取決于特定產品、醫學指征和患者需要的活性成分劑量而變 化。一般地，活性成分的量是0. 001-0. 4重量％，基于配制劑的總重量和更優選0. 005-0. 1 重量％，基于配制劑的總重量。
[0025] 本發明配制劑也含有鎂鹽或鈣鹽。該鹽溶于液相并且由此是可溶的鹽。配制劑 提供尤其含有鹽的均質相。優選，鹽選自氯化鎂、檸檬酸鎂、氯化鈣和檸檬酸鈣（盡管檸檬 酸鎂對HFA配制劑更不優選，原因在于其更難溶于所述配制劑），更優選選自氯化鎂和氯化 鈣，和最優選鹽是氯化鎂。鹽的量優選是0.0001至0.01重量％，基于配制劑的總重量。更 優選，鹽的量是0. 001至0. 005重量％，基于配制劑的總重量。在溶液中的情況下，鹽向活 性成分提供需要的穩定性。
[0026]活性成分（基于陽離子）與鹽（基于鎂或鈣）的摩爾比優選是1:0.5至1:3。
[0027] 相應地，本發明也提供鎂鹽或鈣鹽在用于吸入的溶液配制劑中的用途，用于穩定 含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共價結合至含季銨氮的雜環。
[0028] 本發明配制劑是溶液配制劑，于是活性成分、鹽和液相形成單一均質相。活性成分 和鹽溶于液相。因此，活性成分和鹽必須可溶于液相中。優選，配制劑能夠冷卻至4°C，然后 再加熱至環境溫度而無活性成分沉淀。本發明不排除配制劑中存在的其它組分，包括不在 溶液中的組分，例如以懸浮形式存在的其它活性成分。
[0029] 本文描述的本發明配制劑可以是pMDI或霧化器配制劑。也即，本發明配制劑能夠 用于pMDIs和/或霧化器中。
[0030]在根據本發明的配制劑用于pMDI的情況下，液相包含HFA推進劑。HFA推進劑是 本領域熟知的。本發明的優選HFA是HFA134a和/或HFA227,最優選HFA134a。
[0031] 在根據本發明的配制劑用于pMDI的情況下，液相可以額外地包含共溶劑。共溶劑 的適宜實例是水，具有1至3個碳原子的醇，具有3至6個碳原子的烷烴和具有2至4個碳 原子的二烷基醚。適宜共溶劑的特定實例是水，乙醇，丙醇，異丙醇，乙二醇，丙二醇，甘油， 丙烷，丁烷，異丁烷，戊烷，二甲基醚和二乙醚。
[0032] 共溶劑優選包含乙醇、水和/或甘油。更優選，共溶劑包含乙醇。在特別優選的實 施方式中，共溶劑包含乙醇和水。最優選，共溶劑包含乙醇、水和甘油。
[0033] 在共溶劑包含乙醇的情況下，乙醇優選是無水乙醇。乙醇主要用于將活性成分溶 劑化。在優選的實施方式中，乙醇的量是5至25重量％，更優選10至20重量％，基于配制 劑總重量。
[0034] 在共溶劑包含水的情況下，水優選是用于吸入的水。水優選于0. 1至1. 0重量％ 和更優選〇. 3至0. 7重量％存在，基于配制劑總重量。
[0035] 在共溶劑包含甘油的情況下，甘油于0. 5至2. 0重量％存在，基于配制劑總重量。 對于一些應用，溶于液相的活性成分的微滴尺寸對于最佳肺沉積過小。在這種情況下，可以 將甘油加入配制劑。與用于根據本發明的溶液配制劑中的大多數共溶劑（例如，乙醇）相 比，甘油揮發性更低，因此在啟動時更少地蒸發，由此提供較大的微滴（較大是指它們具有 較高的MMAD)。
[0036] 在優選的實施方式中，配制劑包含噻托溴銨，乙醇，甘油，水，檸檬酸，氯化鎂和HFA 推進劑。
[0037] 在pMDI啟動時，從吸入器釋放定量的配制劑。定量的配制劑通過閥桿和桿滑塊， 在此其經由桿滑塊的分配噴嘴口排入管嘴中，然后給予患者。在釋放時，大部分液相快速蒸 發。噴出顆粒的顆粒尺寸取決于許多因素，包括分配噴嘴口的尺寸，噴霧力，煙霧形狀，所用 共溶劑的精確量（如果存在）等。然而一般地，顆粒直徑小于5微米（MMAD)。
[0038] 應注意MMADs可以用下一代（next-generation)沖擊器（NGI)測量。
[0039] pMDIs是本領域熟知的；詳情可參見例如DrugDeliverytotheRespiratory Tract,Eds.D.GandertonandT.Jones,VCHPublishers, 1987，第 87-88 頁， 或Pharmaceutics-TheScienceofDosageFormDesign,SecondEdition,Ed. Μ.E.Aulton,ChurchillLiving