泛素特異性蛋白酶4（usp4）在治療心肌肥厚中的功能及應用
【專利說明】泛素特異性蛋白酶4 (USP4)在治療心肌肥厚中的功能及應 用
[0001]
技術領域
[0002] 本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種泛素特異性蛋白酶4 (ubiquitinspecificpeptidase4,USP4)在治療心肌肥厚中的功能及應用。
【背景技術】
[0003] 心力衰竭仍然是全球主要死亡原因，5年和10年生存率僅為50%和10% (1-3)。 心力衰竭的預防和治療是亟待解決的重大問題。在心臟由代償性功能向心力衰竭發展過程 中，病理性心肌肥厚是關鍵的病理生理事件（4)。病理性心肌肥厚的發生發展涉及一系列胞 外分子、細胞膜受體、細胞內信號通路、基因表達、細胞形態、大體形態及心功能的改變（5)。 在介導病理性心肌肥厚發展中，最為經典的通路包括calcineurin-NFAT、ΜΑΡΚ、PI3K-AKT、 NF-κB等（5)，這些通路的持續激活導致下游靶基因異常表達，促使心肌肥厚的進展和惡 化。其實，在心肌細胞中存在不同的調節蛋白，一部分激活上述通路促進心肌肥厚，如TAK1、 FGF23、IRF4等（6);-部分抑制上述通路活性減緩心肌肥厚的發展，如A20、IRF3等（7)。 這兩類蛋白的功能失衡將影響心肌肥厚的發生發展。其中，TAK1屬于MAPKKK家族成員，可 以激活多條介導心肌肥厚的信號通路，包括p38、JNK、NF-κB等，在心肌肥厚病理過程中發 揮關鍵作用（8,9)。TAK1活性主要受翻譯后修飾調節，其中泛素化修飾對TAK1的活性調控 最為關鍵（9)。K63多聚泛素化修飾激活TAK1，反之，去K63多聚泛素化抑制TAK1以及下游 通路的活性，這一動態過程的平衡主要由泛素化酶和去泛素化酶共同調控（9)。
[0004]USP家族蛋白是一類去泛素化酶，最早發現于1991年（10)。整個家族共有50個成 員，在心臟、肝臟、胰腺、腎臟、腦及骨骼肌等器官中均有表達，在細胞內分布于胞漿和胞核 (11，12)』SP蛋白的氨基端含有ZF結構域、DUSP結構域，ZF結構域負責與泛素蛋白結合，羧 基端含有催化功能的結構域，催化結構域有保守的半胱氨酸序列，其突變導致去泛素化酶 活性的缺失（13)。目前發現，USP家族蛋白主要參與調控精子生成、共濟失調、炎癥免疫調 節以及腫瘤發生（14-18)。USP4屬于USP家族的一名成員蛋白，最早于小鼠cDNA基因文庫 中克隆獲得，USP4、USP11、USP15屬于USP家族的一個亞家族，這三者的基因序列有高度相 似度（25)，與USP家族的其他成員相比，這三者的氨基端有特殊的DUSP和UBL結構域（26)。 USP4在腦、腎臟、心臟、肝臟、肺臟、脾臟及胃均有表達（19)。在不同細胞中，USP4蛋白的胞 內定位不一致，在胞漿和胞核中均可存在，這與USP4存在核定位序列和出核序列有關，能 夠在特定條件下穿梭于胞漿和胞核之間（21)。目前的研究表明，USP4主要發揮抑制炎癥反 應、抗病毒、調節細胞周期以及促進腫瘤發生等作用，在心臟中的作用尚未見報道，USP4上 述功能的實現主要通過去泛素化酶活性來調節相關信號通路的活性實現（17, 22, 23)。在 HEK-293T細胞中，USP4通過去泛素化酶活性抑制IKK復合物上游的RIP蛋白活性，從而抑 制NF-κB通路的活性，起到抗炎作用（22)。另外，USP4通過去泛素化酶活性抑制RIG1蛋 白的降解，促進干擾素的合成，在抗病毒中發揮重要作用（23)。在細胞增殖過程中，剪接體 對前體RNA的正確剪接是細胞得以正常分裂的前提。USP4可以調節剪接體組成亞基的泛素 化水平，影響剪接體的正常功能，起到調節細胞周期的作用（24)。
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