一種組合物及其在抗紅細胞低下性貧血藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 基于不同的臨床特點，貧血有不同的分類。如：按貧血進展速度分急、慢性貧血； 按骨髓紅系增生情況分增生性貧血（如溶血性貧血、缺鐵性貧血、巨幼細胞貧血等）和增生 低下性貧血（如再生障礙性貧血）。
[0003] 臨床上常從貧血發病機制和病因的分類：
[0004] 1.紅細胞生成減少性貧血
[0005] 造血細胞、骨髓造血微環境和造血原料的異常影響紅細胞生成，可形成紅細胞生 成減少性貧血。
[0006] (1)造血干祖細胞異常所致貧血
[0007] 1)再生障礙性貧血（AA)AA是一種骨髓造血功能衰竭癥，與原發和繼發的造血干 祖細胞損害有關。部分全血細胞減少癥的發病機制與B細胞產生抗骨髓細胞自身抗體，進 而破壞或抑制骨髓造血細胞有關。
[0008] 2)純紅細胞再生障礙貧血（PRCA)PRCA是指骨髓紅系造血干祖細胞受到 損害，進而引起貧血。依據病因，該病可分為先天性和后天性兩類。先天性PRCA即 Diamond-Blackfan綜合征，系遺傳所致；后天性PRCA包括原發、繼發兩類。有學者發現部 分原發性PRCA患者血清中有自身ΕΡ0或幼紅細胞抗體。繼發性PRCA主要有藥物相關型、 感染相關型（細菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等）、自身免疫病相關型、淋巴細胞增殖 性疾病相關型（如胸腺瘤、淋巴瘤、漿細胞病和淋巴細胞白血病等）以及急性再生障礙危象 等。
[0009] 3)先天性紅細胞生成異常性貧血（CDA)CDA是一類遺傳性紅系干祖細胞良性克隆 異常所致的、以紅系無效造血和形態異常為特征的難治性貧血。根據遺傳方式，該病可分為 常染色體隱陛遺傳型和顯性遺傳型。
[0010] 4)造血系統惡性克隆性疾病這些疾病造血干祖細胞發生了質的異常，包括骨髓增 生異常綜合征及各類造血系統腫瘤性疾病如白血病等。前者因為病態造血，高增生，高凋 亡，出現原位溶血；后者腫瘤性增生、低凋亡和低分化，造血調節也受到影響，從而使正常成 熟紅細胞減少而發生貧血。
[0011] (2)造血微環境異常所致貧血
[0012] 造血微環境包括骨髓基質，基質細胞和細胞因子。
[0013] 1)骨髓基質和基質細胞受損所致貧血骨髓壞死、骨髓纖維化、骨髓硬化癥、大理石 病、各種髓外腫瘤性疾病的骨髓轉移以及各種感染或非感染性骨髓炎，均可因損傷骨髓基 質和基質細胞，造血微環境發生異常而影響血細胞生成。
[0014] 2)造血調節因子水平異常所致貧血干細胞因子（SCF)、白細胞介素（IL)、粒-單 系集落刺激因子（GM-CSF)、粒系集落刺激因子（G-CSF)、紅細胞生成素（ΕΡ0)、血小板生成 素（TPO)、血小板生長因子（TGF)、腫瘤壞死因子（TNF)和干擾素（IFN)等均具有正負調控 造血作用。腎功能不全、肝病和垂體或甲狀腺功能低下等時產生EP0不足；腫瘤性疾病或某 些病毒感染會誘導機體產生較多的造血負調控因子如TNF、IFN、炎癥因子等，均可導致慢性 病性貧血（ACD)。
[0015] (3)造血原料不足或利用障礙所致貧血
[0016] 造血原料是指造血細胞增殖、分化、代謝所必需的物質，如蛋白質、脂類、維生素 (葉酸、維生素B12等）、微量元素（鐵、銅、鋅等）等。任一種造血原料不足或利用障礙都 可能導致紅細胞生成減少。
[0017] 1)葉酸或維生素B12缺乏或利用障礙所致貧血由于各種生理或病理因素導致機體 葉酸或維生素B12絕對或相對缺乏或利用障礙可引起的巨幼細胞貧血。
[0018] 2)缺鐵和鐵利用障礙性貧血這是臨床上最常見的貧血。缺鐵和鐵利用障礙影響血 紅素合成，有稱該類貧血為血紅素合成異常性貧血。該類貧血的紅細胞形態變小，中央淡染 區擴大，屬于小細胞低色素性貧血。
[0019] 2.溶血性貧血（HA)
[0020] 即紅細胞破壞過多性貧血。
[0021] 3.失血性貧血
[0022] 根據失血速度分急性和慢性，慢性失血性貧血往往合并缺鐵性貧血。可分為出凝 血性疾病（如特發性血小板減少性紫癜、血友病和嚴重肝病等）所致和非出凝血性疾病 (如外傷、腫瘤、結核、支氣管擴張、消化性潰瘍、痔和婦科疾病等）所致兩類。
[0023] 從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0024] 本發明涉及的化合物I是一個2011年發表（Fan-YuMengetal.，2011. SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗紅細胞低下性貧血活性進行 了評價，其具有抗紅細胞低下性貧血活性。
【發明內容】
[0025] 本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為10%和90%。
[0026]
[0028] 本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0029] 本發明的目的在于提供本發明組合物在制藥領域中的新的應用。
[0030] 本發明涉及組合物作為制備治療紅細胞低下性貧血藥物中的應用。
[0031] 以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0032] 實施例1化合物SchiglautoneA的制備
[0033] 化合物SchiglautoneA(I)的制備方法參照Fan-YuMeng等人發表的文獻 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0034]
[0035] 實施例2SchiglautoneA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0036] 將化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50%氫氧化鈉溶液。混合物在35攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 〇， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（508mg，71% )。
[0037]4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ13. 40 (s，1H)，6. 10 (s，1H)，5. 63 (s，1H)，5. 53 (s，1H)，3 .85 (d,J= 11. 2Hz, 4H), 3. 52 (d,J= 10. 8Hz, 4H), 2. 96 (s, 1H), 2. 20 (s, 1H), 2. 16 (s, 2H), 2. 00 (s, 1H), 1. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H), 1. 69 (s, 1H), 1. 58 (dd,J= 22. 2, 8. 5Hz, 4H) ,1-51 (s, 1H )，1. 47 (s, 1H)，1. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，1. 21 (s, 1H)，1. 08 - 0· 98(m,4H)，0· 96-0. 94 ( m, 9H),0. 94-0. 85 (m, 6H).
[0038]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ211. 46 (s), 209. 14 (s), 170. 06 (s), 161. 12 (s), 143. 5 1 (s), 132. 01 (s), 127. 77 (s), 85. 96 (s), 82. 40 (s), 70. 19 (s), 69. 10 (s), 57. 14 (s), 52. 73(s ),51. 90 (s), 45. 77 (s), 40. 67 (s), 38. 57 (s), 38. 32 (s), 35. 04 (s), 33. 55 (s), 33. 27 (s), 29. 85 (s),28. 98 (s),26. 71 (s),25. 50 (s),24. 05 (s),22. 31 (s),21. 06 (s),20. 56 (s),20. 00 (s) ,18. 69 (s), 18. 11 (s), 15. 07 (s).
[0039]HRMS(ESI)m/z[M-H]calcdforC34H51Br206： 715. 2032；found715.2027.
[0040]
[0041] 實施例3SchiglautoneA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0042] 將化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于10mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和二乙胺（2920mg，40mmol)，混合物加熱回流 8h。反應結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗 品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 0,v/V)，收集棕色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物ΠΙ的棕色粉末（231. 2mg，6