一種康普瑞汀納米聚合物膠束凍干制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體地涉及一種康普瑞汀納米聚合物膠束凍干制劑及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] CombretastatinA-4(CA_4)是從南非灌木柳樹皮中分離得到的天然強效小分子 抗有絲分裂劑，為一種多羥基二苯乙烯類天然化合物，化學名為順式-1-(3,4, 5-三甲氧苯 基）-2-(3'-羥基-4'-甲氧苯基）乙烯，其作用位點與秋水仙堿相同，能夠抑制微管蛋 白的聚合，同時能夠抑制細胞中微管蛋白的解聚和有絲分裂物的累積。CA-4能針對腫瘤的 血管顯示出特異性靶向和破壞已生成的腫瘤血管，使腫瘤得不到氧氣和營養，直到腫瘤"餓 死"，從而達到殺死腫瘤細胞的作用，有望開發成臨床上有效的抗腫瘤藥物。但是CA-4具有 很多缺陷，比如水溶性差，反式構型沒有活性，且極差的水溶性使CA4 口服的生物利用度較 低，而其磷酸化的藥物CA4P的水溶液對光和熱不穩定，給予大鼠靜脈注射給藥后，消除半 衰期僅幾分鐘，在體內消除很快，穩定性差，限制了臨床使用。
[0003] 納米聚合物膠束是近年來發展起來的針對難溶性藥物的載藥系統，具有核-殼狀 結構，其中核為疏水性部分，殼為親水性部分。聚合物膠束可以將難溶性藥物包裹于核部分 達到對難溶性藥物的增溶。與常用的增溶劑和潛溶劑相比，由于聚合物膠束載藥系統選擇 生物降解性材料為材料，其安全性較高。因此作為難溶性藥物的包載輔料具有很好的應用 前景。
【發明內容】
[0004] 發明目的：本發明提出一種康普瑞汀納米聚合物膠束凍干制劑，該康普瑞汀納米 聚合物膠束用水分散后其包封率大于90%的時間可以達到12小時以上，制備的膠束聚合 物具有穩定性高、藥物泄漏慢、毒性低、耐熱壓滅菌、生物利用度高等優點，可緩慢、持續釋 放，能延長藥物有效水平的周期、增加藥物穩定性，包埋在膠束內的藥物能被有效保護，從 而降低藥物的毒性、提高藥物的療效和增加被包封藥物的穩定性。
[0005] 本發明要解決的另一個技術問題是提供上述康普瑞汀納米聚合物膠束凍干制劑 的制備方法。
[0006] 技術內容：為實現上述技術目的，本發明提出了一種康普瑞汀納米聚合物膠束凍 干制劑，所述凍干制劑包括聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料和康普瑞汀，康普 瑞汀包裹于所述聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料中，其中康普瑞汀與所述聚 乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料的質量比為〇. 〇1~〇. 15 ;所述的聚乙二醇單甲 醚-聚酯嵌段共聚物載體材料為一種聚酯類單體或幾種聚酯類單體的混合物與聚乙二醇 單甲醚開環聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇單甲醚與一種聚酯類單體或幾種聚酯類單體 的混合物的質量比為1 : 0.55~2,其中，所述的聚酯類單體為D，L-丙交酯、乙交酯、己內 酯和三甲基碳酸酯中的任意一種。
[0007] 優選地，所述的康普瑞汀與聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料的質量比 為 0· 02 ~0· 09。
[0008] 所述聚乙二醇單甲醚的分子量為1000~20000。
[0009] 優選地，所述聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料中聚乙二醇單甲醚與聚 酯類單體的質量比為1 : 0.9~1.8。
[0010] 本發明進一步提出了上述康普瑞汀納米聚合物膠束凍干制劑的制備方法，包括如 下步驟：
[0011] (1)合成聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料；
[0012] (2)采用薄膜水化法制備載藥膠束溶液：將配方量的康普瑞汀和步驟（1)制備的 聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料溶于有機溶媒中，混合搖勻，旋轉蒸發除去有 機溶媒，得到藥物和載體材料的凝膠狀藥膜，然后向藥膜中加入水溶解分散所述藥膜，制得 膠束溶液；優選地，步驟（2)中，旋轉蒸發去除有機溶媒的條件為：旋轉速度10~150rpm， 溫度20~80°C，時間1~4h;
[0013] (3)將步驟（2)制得的膠束溶液經過濾除菌、冷凍干燥后得到康普瑞汀納米聚合 物膠束凍干制劑。
[0014] 具體地，所述聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料的通過下述方法制備： 稱取配方量的聚酯單體和聚乙二醇單甲醚備用，將配方量的聚乙二醇單甲醚在60~130°C 下在反應器中真空干燥2~8h，氮氣置換，然后加入配方量的聚酯單體，再投入催化劑辛酸 亞錫，辛酸亞錫的量占聚酯單體和聚乙二醇單甲醚總質量的0. 05%~0. 5wt%，接著抽真 空，待聚酯單體全部熔融后，氮氣置換三次，然后再抽真空，保證反應器中為負壓，密閉或氮 氣保護，然后升溫至125~150°C，反應4~20h，反應完畢，得淡黃色澄明粘稠的液體；向所 述淡黃色澄明粘稠的液體中加入有機溶劑進行溶解，攪拌30~50min，然后繼續加入醚類 溶劑攪拌20~40min，在0~5°C下靜置12~24h后，抽濾后真空干燥，即得聚乙二醇單 甲醚-聚酯嵌段共聚物。
[0015] 其中，在上述聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料的制備方法中，所述的 有機溶劑為乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞颯、四氫呋喃、丙酮、短鏈脂 肪醇和乙酸乙酯中的任意一種或幾種，有機溶劑的用量為每克淡黃色澄明粘稠的液體中加 入0. 2~lml的有機溶劑。
[0016] 其中，所述的醚類溶劑為無水冰乙醚、異丙醚、石油醚中的任意一種或幾種，每克 淡黃色澄明粘稠的液體加入5~10ml醚類溶劑。
[0017] 優選地，步驟（2)中所述的有機溶媒選自乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰 胺、二甲亞颯、四氫呋喃、丙酮、短鏈脂肪醇、乙酸乙酯中的任意一種或幾種，有機溶媒的用 量為每克聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物載體材料中加入〇. 5~2g的有機溶媒。
[0018] 步驟（2)中，向藥膜中加入水的用量為每克聚乙二醇單甲醚聚乳酸嵌段共聚物載 體材料中加入5~25ml的水。
[0019] 有益效果：本發明通過采用合適質量比的聚乙二醇單甲醚聚酯嵌段共聚物為載體 材料，同時，選擇合適的藥物與載體材料的比例，使得制備出的康普瑞汀納米聚合物膠束凍 干制劑，水分散后包封率大于90%的時間可以達到12小時以上，符合臨床藥品應用的實際 情況，而其磷酸化的藥物CA4P的水溶液對光和熱不穩定，靜脈注射給藥后，消除半衰期僅 幾分鐘，在體內消除很快，穩定性差，限制了臨床使用。通過優選輔料載體的分子量和載藥 量，使得康普瑞汀更好的被載體所包裹，兩者相容性好，穩定性高，顯著降低了毒性。
【附圖說明】
[0020] 圖1為聚乙二醇單甲醚聚乳酸嵌段共聚物的⑶Cl3iNMR圖譜；
[0021] 圖2為聚乙二醇單甲醚聚乳酸嵌段共聚物GPC圖譜；
[0022] 圖3為聚乙二醇單甲醚聚乳酸嵌段共聚物熱掃描圖譜；
[0023] 圖4為康普瑞汀聚合物膠束熱掃描圖譜；
[0024] 圖5為康普瑞汀聚合物膠束動態光散射粒徑；
[0025] 圖6為康普瑞汀聚合物膠束的釋放度檢測結果。
【具體實施方式】
[0026] 以下通過具體實施例的形式對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明，但不應 將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發明上述內容所實現的 技術均屬于本發明的范圍。
[0027] 實施例1雙親性生物降解兩嵌段共聚物載體材料的制備。
[0028] 配方用量：D，L-丙交酯150g，聚乙二醇單甲醚100g。
[0029] 稱取配方量的D，L-丙交酯和聚乙二醇單甲醚備用，將配方量的聚乙二醇單甲醚 在110°C下在反應器中真空干燥2h，氮氣置換，然后加入配方量的D，L-丙交酯，再投入催化 劑辛酸亞錫，辛酸亞錫的量占D，L-丙交酯和聚乙二醇單甲醚總質量的0. 2%，接著抽真空， 待D，L-丙交酯全部熔融后，氮氣置換三次，然后再抽真空，保證反應器中為負壓，密閉或氮 氣保護，然后升溫至140°C，反應6h，反應完畢，得淡黃色澄明粘稠的液體；向所述淡黃色澄 明粘稠的液體中加入二氯甲烷60ml進行溶解，攪拌30min，然后繼續加入2L無水冰乙醚攪 拌30min，在4°C下靜置24h后，抽濾后真空干燥，即得聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚 物。制備的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的表征結果如圖1~3所示。其中，GPC檢 測條件為：洗脫液THF，檢測溫度23°C，流速1. 00ml/min。GPC檢測結果如下所示：
[0030]
[0031] 從結果中可以看出，制備的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物是單分散的，PD 值接近1.
[0032] 對制備的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物進行DSC測定，DSC檢測的條件為 以10°C/min的速率從0°C增加至250°C。結果如圖3所示。從圖中可以看出，制備的聚乙 二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物在42. 58°C處有一吸熱峰，吸熱值為76. 614J/g。
[0033] 實施例2
[0034] 配方用量：D，L-丙交酯100g，乙交酯100g，聚乙二醇單甲醚100g。
[0035] 稱取配方量的D，L-丙交酯、乙交酯和聚乙二醇單甲醚備用，將配方量的聚乙二醇 單甲醚在100°C下在反應器中真空干燥3h，氮氣置換，然后加入配方量的D，L-丙交酯、乙 交酯，再投入催化劑辛酸亞錫，辛酸亞錫的量占D，L-丙交酯、乙交酯和聚乙二醇單甲醚總 質量的0. 3%，接著抽真空，待D，L-丙交酯、乙交酯全部熔融后，氮氣置換三次，然后再抽真 空，保證反應器中為負壓，密閉或氮氣保護，然后升溫至120°C，反應8h，反應完畢，得淡黃 色澄明粘稠的液體；向所述淡黃色澄明粘稠的液體中加入二氯甲烷50ml進行溶解，攪拌 30min，然后繼續加入2L無水冰異丙醚攪拌30min，在4°C下靜置24h后，抽濾后真空干燥， 即得聚乙二醇單甲醚-聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物。
[0036] 實施例3
[0037] 配方用量：ε-己內酯80g，聚乙二醇單甲醚100g。
[0038] 稱取配方量的ε-及內酯和聚乙二醇單甲醚備用，將配方量的聚乙二醇單甲醚在 120Γ下在反應器中真空干燥4h，氮氣置換，然后加入配方量的ε-及內酯，再投入催化劑 辛酸亞錫，辛酸亞錫的量占ε-己內酯和聚乙二醇單甲醚總質量的0. 1%，接著抽真空，待 ε-及內酯全部熔融后，氮氣置換三次，然后再抽真空，保證反應器中為負壓，密閉或氮氣保 護，然后升溫至130°C，反應10h，反應完畢，得淡黃色澄明粘稠的液體；向所述