化合物及其用于調節血紅蛋白的用圖
【專利說明】化合物及其用于調節血紅蛋白的用途 發明領域
[0001] 本發明提供了適合作為血紅蛋白的變構調節劑的化合物和藥物組合物，用于制備 它們的方法和中間體，以及在治療血紅蛋白介導的失調和受益于組織和/或細胞加氧的失 調中使用它們的方法。
[0002] 本領域現狀
[0003] 鐮狀細胞疾病是紅血細胞的一種障礙，特別是發現于非洲和地中海血統者之中。 鐮狀細胞疾病的基礎發現于鐮狀血紅蛋白（HbS)，它相對于血紅蛋白（Hb)的普遍肽序列包 含點突變。
[0004] 血紅蛋白（Hb)將氧分子自肺部向全身的組織和器官運輸。血紅蛋白通過構象變 化結合并且釋放氧。鐮狀血紅蛋白（HbS)包含點突變，其中谷氨酸被纈氨酸替換，允許HbS 變得容易聚合以給出其特征為鐮刀形狀的包含HbS的紅血細胞。這些鐮狀細胞還比正常紅 血細胞更具有剛性，并且它們對彈性的缺乏可能導致血管的阻塞。US 7, 160, 910披露了如 下化合物，所述化合物是血紅蛋白的變構調節劑。然而，對如下的另外的治療劑存在需要， 所述治療劑可以治療Hb或異常Hb (例如HbS)介導的失調。
[0005] 發明概述
[0006] 本發明總體上涉及適合作為血紅蛋白的變構調節劑的化合物和藥物組合物。在一 些方面，本發明涉及用于治療血紅蛋白介導的失調和受益于組織和/或細胞加氧的失調的 方法。
[0007] 在本發明的某些方面，提供了具有化學式（I)的化合物：
[0009] 或其互變異構體，或其各自藥學上可接受的鹽，其中
[0010] 環A是任選取代的4-10元環烷基或是包含高達5個環雜原子的4-10元雜環，其 中該雜原子選自下組，該組由以下各項組成：〇、N、S以及N和S的氧化形式；
[0011] 環B是。芳基或具有1-3個氮原子、優選地1-2個氮原子并且更優選地1個 氮原子或其氧化版本的5-10元雜芳基，其中該芳基或雜芳基被任選取代；
是單鍵或雙鍵；
[0013] 每個Y和Z獨立地是CfR11、0、S、SO、S02、或NR 12;每個R 1(]和R 11獨立地是氫或任 選地被鹵素、〇11、或Ci-Q烷氧基取代的C i-C3烷基，或CR wRn是C = 0 ;R 12是氫或C「(^烷 基；其條件是如果Y和Z中一項是0、S、SO、S02,則另一項不是C0,并且其條件是Y和Z都 不是雜原子或其氧化形式；
[0014] 環C是Cg-Q。芳基，任選地被取代；
[0015] V1和V2獨立地是C ^(^烷氧基；或V 1和V2連同它們附接至其上的碳原子一起形成 具有以下化學式的環：
[0017] 其中每個V3和V 4獨立地是0、S、或NH，其條件是當V 3和V 4中一項是S時，另一項 是NH，并且其條件是V3和V4都不是NH ;q是1或2 ;每個V5獨立地是C 烷基或CO 2R6°，其 中每個R6°獨立地是C「C6烷基或氫；t是0、1、2、或4 ;或CV、2是C = V，其中V是0、N0Rs°、 或 NNRS1R82;
[0018] R8°是任選取代的C 烷基；
[0019] R81和R82獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、任選取代的(VQ烷基、C0R 83、 或 C02RS4;
[0020] R83是氫或任選取代的c i-Q烷基；并且
[0021] R84是任選取代的C「C6烷基。
[0022] 在本發明的某些方面，提供了具有化學式（IA)的化合物：
[0024] 其中R5是氫、C ^(^烷基或前藥部分R，其中該C 烷基任選地被1-5個鹵素取 代；
[0025] 1?6是鹵素、C「C6烷基、C「C6烷氧基、C「C 6烷硫基、C「C6S (0) -、C「C6S (0) 2-，其中該 CfC6烷基被1-5個鹵素任選取代；或
[0026] R6是被R' R' N-部分所取代的4-10元環烷基或雜環，其中每個R'獨立地是C 烷基或氫；
[0027] k 是 0 或 1 ;
[0028] p 是 0、1、2 或 3;
[0029] 并且剩余的變量是如上定義的。
[0030] 在本發明的另外的方面，提供了包括在此所述的任何化合物以及至少一種藥學上 可接受的賦形劑的組合物。
[0031] 在本發明的仍另外的方面，提供了用于增加受試者體內的血紅蛋白S的氧親和力 的方法，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的在此所述的任何化合物或組 合物。
[0032] 在本發明的另外的方面，提供了用于治療與鐮狀細胞性貧血相關的缺氧的方法， 該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的在此所述的任何化合物或組合物。
[0033] 發明詳述
[0034] 定義
[0035] 必須注意，除非上下文另外明確指示，否則如在此和所附權利要求中所使用，單數 形式"一個/ 一種（a/an) "和"該"包括復數指示物。因此，例如，提及"溶劑"包括多種此 類溶劑。
[0036] 如在此使用的，術語"包含"(comprising或comprises)旨在意指這些組合物和方 法包括列舉的元素，但不排除其他。當用以定義組合物和方法時，"基本上由其組成"應意指 排除對于說明目的的組合具有任一重要意義的其他元素。因此，基本上由如在此定義的元 素組成的組合物或工藝將不排除不會實質上影響所要求的發明的基本特征和新穎特征的 其他材料或步驟。"由……組成"應意指排除多于痕量元素的其他成分和實質性方法步驟。 由這些連接詞各自所界定的實施例在本發明的范圍內。
[0037] 除非另外指明，本說明書和權利要求書中使用的表達成分的量、反應條件等等的 所有數值應被理解為在所有情況中被術語"約"修飾。因此，除非相反地說明，以下說明書 和附加的權利要求中設定的數值參數是近似值。每一個數值參數至少應該按照報告的有效 數字的數量以及通過應用普通的舍入技術來解釋。當在數值名稱例如溫度、時間、量、以及 濃度（包括范圍）之前使用時，術語"約"指示可以按⑴或（_)1〇%、5%或1%變化的近 似值。
[0038] 如此處使用的，當在基團之前使用時，（；_(；例如C i-Cp Q-C；、或(；-(：6是指包含m 至η個碳原子的基團。
[0039] 術語"烷氧基"是指-〇-烷基。術語燒硫基是-S-烷基。
[0040] 術語"烷基"是指具有從1至30個碳原子（即，C「C3。烷基）或1至22個碳原子 (即，C「C22烷基）、1至8個碳原子（即，C「Cs烷基）、或1至4個碳原子的單價飽和脂肪 族烴基基團。通過舉例，此術語包括直鏈和支鏈烴基基團例如甲基（CH3-)、乙基（CH3CH 2-)、 η-丙基（CH3CH2CH2-)、異丙基（(CH3) 2CH-)、n-丁基（CH3CH2CH2CH2-)、異丁基（(CH 3)2CHCH2-)、 仲丁基（(CH3) (CH3CH2)CH_)、t- 丁基（(CH3)3C_)、η-戊基（CH3CH2CH 2CH2CH2_)、以及新戊基 ((ch3) 3cch2-) 〇
[0041] 術語"芳基"是指具有6-10個環碳原子的單價、芳香族單-或雙環。芳基的實例 包括苯基以及萘基。該縮合環可以是或可以不是芳香族，其條件是附接點是在芳香族碳原 子處。例如，并且沒有限制，以下是芳基基團：
[0043] 術語"_C02H酯"是指-C02H基團和醇之間形成的酯，優選地脂肪醇。一個優選實例 包括-C02RE，其中RE是任選地被氨基基團取代的烷基或芳基基團。
[0044] 術語"手性部分"是指是手性的部分。這樣一個部分可以具有一個或多個不對稱 中心。優選地，該手性部分是對映異構性富集的，并且更優選地是單一對映異構體。手性部 分的非限制實例包括手性羧酸、手性胺、手性氨基酸（例如天然發生的氨基酸）、手性醇（包 括手性膽固醇）等等。
[0045] 術語"環烷基"是指具有3-12個環碳原子的單價的，優選地飽和的烴基單-、二_、 或三環的環。而環烷基優選地是指飽和的烴基環，如在此使用的，它也包括包含1-2個 碳-碳雙鍵的環。環烷基的非限制實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛 烷基（adamentyl)等等。這些縮合環可以是或可以不是非芳香族烴基環，其條件是附接點 是在環烷基碳原子處。例如，并且沒有限制，以下是環烷基基團：
[0047] 術語"鹵素"是指F、Cl、Br、和/或I。
[0048] 術語"雜芳基"是指具有2-16個環碳原子和1-8個環雜原子的單價、芳香族單_、 二-、或三環的環，這些環雜原子優選地選自N、0、S、和P以及N、S、和P的氧化形式，其條件 是該環包含至少5個環原子。雜芳基的非限制性實例包括咲喃、咪挫、嚼二唑、嚼唑、P比啶、 喹啉等等。這些縮合環可以是或可以不是包含雜原子的芳香族環，其條件是附接點是雜芳 基原子。例如，并且沒有限制，以下是雜芳基基團：
[0050] 術語"雜環基"或雜環是指包含2-12個環碳原子和1-8個環雜原子的非芳香族、 單-、二-、或三環的環，這些環雜原子優選地選自N、0、S、和P以及N、S、和P的氧化形式， 其條件是該環包含至少3個環原子。而雜環基優選地是指飽和的環系統，它也包括包含1-3 個雙鍵的環系統，其條件是該環是非芳香族的。雜環基的非限制性實例包括氮代內酯、噁唑 啉、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃基、以及四氫吡喃基。這些縮合環可以包含或可以 不包含含有非芳香族雜原子的環，其條件是附接點是雜環基。例如，并且沒有限制，以下是 雜環基基團：
[0052] 術語"水解"是指將一個RH-〇-C〇-、RH-〇-CS-、或R h-0-S02-部分斷裂為Rh-〇H，優選 地通過跨該斷裂的鍵添加水。水解是使用技術人員熟知的不同方法進行的，其非限制性實 例包括酸性和堿性水解。
[0053] 術語"氧代"是指C = 0基團，并且是指用C = 0基團取代2個偕氫原子。
[0054] 術語"任選取代"是指取代的或未取代的基團。該基團可以被一個或多個取代基 例如像1、2、3、4或5個取代基取代。優選地，這些取代基選自下組，該組由以下各項組成： 氧代、鹵素、-CN、N02、-N2+、-CO#1。?、-0R 1。?、-SR1。?、-S0R1。?、-SO#1。?、-NR 1。1!?1。2、-CONR1。 1!?1。2、-S02NR101R102, C -CR 100 = C(R 100)2, -CCR100, C3-C10S^^S, C 3-C10^S^S, C6_C12芳基和C 2-C12雜芳基，其中每個R 獨立地是氫或C「Cs烷基；C 3-C12環烷基；C 3-(；。雜 環基；C6-C12芳基；或(：2-(：12雜芳基；其中每個烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基任選地 被1-3個鹵素、1-3個烷基、1-3個C 烷基或1-3個C ^(^烷氧基基團取代。優 選地，這些取代基選自下組，該組由以下各項組成：氯、氟、-〇CH3、甲基、乙基、異-丙基、環丙 基、乙烯基、乙炔基、_C02H、-C02CH3、-0CF3、-CF#P -0CHF 2。
[0055] R1Q1和R 102獨立地是氫；C「Cs烷基（任選地被-CO 2H或其酯取代）、（；-(：6烷氧基、 氧代、-CR1Q3= C (R 103) 2、-CCR、。環烷基、C 3-Q。雜環基、C 6-C12芳基、或 C 2-C12雜芳基，其 中每個R103獨立地是氫或C「Cs烷基；C 3-(：12環烷基；C 3-Q。雜環基；C 6-C12芳基；或C 2-(：12雜 芳基；其中每個環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基任選地被1-3個烷基基團或1-3個鹵素基團 取代，或和R 11:2與它們附接的氮原子一起形成5-7元雜環。
[0056] 術語"藥學上可接受的"是指對于體內，優選地人類給藥，是安全且非毒性的。
[0057] 術語"藥學上可接受的鹽"是指是藥學上可接受的鹽。
[0058] 術語"鹽"是指在酸和堿之間形成的離子化合物。當在此提供的化合物包含酸官 能度時，此類鹽包括但不限于堿金屬、堿土金屬、以及銨鹽。如在此使用的，銨鹽包括含有 質子化的氮堿和烷基化氮堿的鹽。適用于藥學上可接受的鹽的示例性和非限制性的陽離 子包括Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鑰、和基于天然發生的氨基酸的銨陽離子。當在此 利用的化合物包含堿官能度時，此類鹽包括但不限于有機酸的鹽，例如羧酸和磺酸、以及礦 物酸，例如鹵化氫、硫酸、磷酸等等。適用于藥學上可接受的鹽的示例性和非限制性的陰離 子包括草酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，氯化物，硫酸鹽，硫酸氫鹽 (bisalfate)，單_、二_、和三元磷酸鹽，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等等。
[0059] 如在此使用的術語"治療（treat、treating或treatment) "包括緩解、消除或改善 疾病或病癥或其一個或多個癥狀，防止另外的癥狀，改善或防止癥狀的基礎代謝病因，抑制 疾病或病癥（例如阻滯或壓制該疾病或病癥的發展，減輕該疾病或病癥，引起該疾病或病 癥的退化，減輕由該疾病或病癥引起的狀況，或壓制該疾病或病癥的癥狀，并且旨在包括預 防。這些術語還包括減輕這些疾病或病癥，例如，引起臨床癥狀的退化。這些術語進一步包 括實現治療益處和/或預防益處。通過治療益處是指根除或改善正治療的基礎障礙。而且， 治療益處是伴隨與該基礎障礙關聯的生理癥狀中的一個或多個的根除或改善而實現的，這 樣使得在個體中觀察到改進，盡管該個體仍受該基礎障礙的折磨。對于預防益處，這些組合 物被給予具有發展具體的疾病的風險的個體，或給予到報告了疾病的生理學癥狀中一個或 多個的個體，盡管對這種疾病還未進行診斷。
[0060] 術語"防止（preventing或prevention) "是指獲得疾病或障礙的風險的降低（即， 在可能暴露于或易遭受該疾病但尚未經歷或展示該疾病的癥狀的受試者體內引起該疾病 的臨床癥狀中的至少一個不發展）。這些術語進一步包括引起這些臨床癥狀不在例如處于 遭受此種疾病或障礙的風險的受試者中發展，從而基本上避免該疾病或障礙發作。
[0061] 術語"有效量"是指有效于通過鼻內給予在此所述的化合物或組合物來治療病癥 或障礙的量。在一些實施例中，在此所述的組合物或劑型中任一種的有效量是用于治療由 血紅蛋白介導的障礙或如下的障礙的量，所述障礙受益于對其有需要的受試者的由在此所 述的組合物或劑型中任一種進行的組織和/或細胞加氧。
[0062] 如在此使用的術語"載體"是指促進將化合物摻入到細胞（例如紅血細胞或組織） 中的相對無毒的化學化合物或試劑。
[0063] 如在此使用的，"前藥"是化合物，在給予之后，該化合物代謝或以其他方式轉化為 相對于至少一個特性的一個活性形式或多個活性形式。為了生產前藥，藥物活性化合物可 以被化學修飾以使得它具有更少活性或無活性，但是該化學修飾是使得通過代謝或其他生 物過程產生活性形式的該化合物。相對于該藥物，前藥可以具有改變的代謝穩定性或轉運 特征、更少的副作用或更低的毒性。例如，參見參考文獻努格雷迪（Nogrady)，1985,醫藥化 學：生物化學途徑（Medicinal Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大學出版社，紐 約，第388-392頁。前藥還可以使用不是藥物的化合物來制備。
[0064] 化合物
[0065] 在本發明的某些方面，提供了具有化學式（I)的化合物：
[0067] 或其互變異構體，或其各自藥學上可接受的鹽，其中
[0068] 環A是任選取代的4-10元環烷基或是包含高達5個環雜原子的4-10元雜環，其 中該雜原子選自下組，該組由以下各項組成：〇、N、S以及N和S的氧化形式；
[0069] 環B是。芳基或具有1-3個氮原子、優選地1-2個氮原子并且更優選地1個 氮原子或其氧化版本的5-10元雜芳基，其中該芳基或雜芳基被任選取代；
是單鍵或雙鍵；
[0071] 每個Y和Z獨立地是CfR11、0、S、SO、S02、或NR 12;每個R 1(]和R 11獨立地是氫或任 選地被鹵素、〇11、或Ci-Q烷氧基取代的C i-C3烷基，或CR wRn是C = 0 ;R 12是氫或C「(^烷 基；其條件是如果Y和Z中一項是0、S、SO、S02