外用藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及雙氯酚酸和/或其藥學上允許的鹽的經皮吸收性提高了的外用藥物 組合物。
【背景技術】
[0002] 現代社會中，因為由0A(辦公自動化）設備的普及導致的長時間的相同姿勢、過度 的壓力、運動不足等，導致患有肩酸、肌肉疼痛、關節疼痛等的人增加。一直以來，對于這樣 的肩酸、肌肉或關節的疼痛等，為了抑制在患部產生的炎癥且改善癥狀，進行了涂布消炎鎮 痛劑這樣的對策。
[0003] -直以來，作為消炎鎮痛劑，雙氯酚酸、聯苯乙酸、地塞米松、吲哚美辛、異丁苯丙 酸等非留體性抗炎癥藥被實用化。已知這些非留體性抗炎癥藥中，雙氯酚酸對于環加氧酶 的抑制活性高且能夠發揮優異的消炎鎮痛作用。雙氯酚酸在經口或直腸給予時，作為副作 用有產生胃腸、腎臟或肝臟損傷的情況，特別是對于胃腸也有時呈現出嚴重的副作用，因此 最近作為外用劑的使用增加。然而，雙氯酚酸具有如下缺點：經皮吸收性低，且經皮施用時， 不能充分地發揮本來具有的消炎鎮痛作用。
[0004] 因此，一直以來，對于提高雙氯酚酸的經皮吸收性或提高其藥效的制劑技術進行 了各種研究。例如，專利文獻1中公開了包含雙氯酚酸或其鹽的外用組合物中，通過添加醇 以及羧酸酯和/或羧酸，雙氯酚酸或其鹽的經皮吸收性提高。另外，專利文獻2中公開了 外用藥物組合物中通過以〇. 5~1. 5重量％的比率含有雙氯酚酸或其藥學上允許的鹽、以 5~15重量％的比率含有清涼化劑，鎮痛效果提高。
[0005] 然而，伴隨著患有肩酸、肌肉疼痛、關節疼痛等的人的增加，對于能夠發揮出更優 異的消炎鎮痛作用的外用劑的期望增高，對于更進一步提高雙氯酚酸的經皮吸收性的制劑 技術的開發的期待也提高。
[0006] 現有技術文獻
[0007] 專利文獻
[0008] 專利文獻1 :日本特開平10-182450號公報
[0009] 專利文獻2 :日本特開2011-074032號公報
【發明內容】
[0010] 發明要解決的問題
[0011] 本發明的目的在于提供在包含雙氯酚酸和/或其藥學上允許的鹽的外用藥物組 合物中使雙氯酚酸和/或其藥學上允許的鹽的經皮吸收性提高的制劑技術。
[0012] 用于解決問題的方案
[0013] 本發明人等為了解決前述問題進行了深入研究，結果發現：與雙氯芬酸和/或其 藥學上允許的鹽一起還包含單萜以及乳酸和/或其鹽的外用藥物組合物的雙氯酚酸和/或 其藥學上允許的鹽的經皮吸收性飛躍地提高。另外發現，通過在前述外用藥物組合物中進 一步含有極性油，雙氯酚酸和/或其藥學上允許的鹽的經皮吸收性更進一步提高。本發明 是基于上述見解通過進一步反復研究而完成的。
[0014] g卩，本發明提供下述形態的發明。
[0015] 項1. 一種外用藥物組合物，其特征在于，含有：(A)雙氯酚酸和/或其藥學上允許 的鹽、（B)單萜以及（C)乳酸和/或其鹽。
[0016] 項2.根據項1所述的外用藥物組合物，其進而包含⑶極性油。
[0017] 項3.根據項1或2所述的外用藥物組合物，其中，前述單萜為薄荷醇。
[0018] 項4.根據項1~3中的任一項所述的外用藥物組合物，其含有：前述單砲1~10 重量％、前述乳酸和/或其鹽〇. 1~5重量％。
[0019] 項5.根據項2~4中的任一項所述的外用藥物組合物，其含有前述極性油0. 1~ 20重量％。
[0020] 項6.根據項2或5所述的外用藥物組合物，其中，前述極性油為脂肪族單羧酸酯。
[0021] 項7.根據項6所述的外用藥物組合物，其中，前述脂肪族單羧酸酯為肉豆蔻酸異 丙酯和/或棕櫚酸異丙酯。
[0022] 項8.根據項1~7中的任一項所述的外用藥物組合物，其為液體制劑或凝膠劑。
[0023] 發明的效果
[0024] 根據本發明的外用藥物組合物，通過使雙氯酚酸和/或其藥學上允許的鹽與單萜 以及乳酸和/或其鹽共存，其經皮吸收性飛躍地提高，因此能夠發揮出優異的消炎鎮痛作 用，能夠有效地緩和或治愈肩酸、肌肉疼痛、關節疼痛等。另外，本發明的外用藥物組合物在 前述成分的基礎上還含有極性油，由此能夠更進一步提高雙氯酚酸和/或其藥學上允許的 鹽的經皮吸收性，并且由此能夠發揮卓越的消炎鎮痛作用。進而，本發明的外用藥物組合物 中含有單萜，也能夠對施用的皮膚賦予清涼感，所以也能夠得到良好的使用感。
【具體實施方式】
[0025] 本發明的外用藥物組合物的特征在于，含有：(A)雙氯酚酸和/或其藥學上允許的 鹽、（B)單萜以及（C)乳酸和/或其鹽。以下，對于本發明的外用藥物組合物進行詳細敘述。
[0026] (A)雙氯酚酸和/或其藥學h允許的鹽
[0027] 本發明的外用藥物組合物含有雙氯酚酸和/或其藥學上允許的鹽（以下，有時也 記作"(A)成分"）作為消炎鎮痛成分。
[0028] 雙氯酚酸是指也被稱為2-(2-(2,6_二氯苯基氨基）苯基）乙酸的非甾體系的公 知化合物。
[0029] 對于雙氯酚酸的藥學上允許的鹽，沒有特別的限制，可列舉出例如：鈉鹽、鉀鹽等 堿金屬鹽；鈣鹽等堿土金屬鹽；與氨的鹽；與二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺等烷 基伯胺、烷基仲胺或烷基叔胺的鹽；與單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙 醇胺等烷醇伯胺、烷醇仲胺或烷醇叔胺的鹽等。其中，可列舉出：優選堿金屬鹽、進而優選鈉 鹽。這些雙氯酚酸的藥學上允許的鹽可以單獨使用一種，也可以組合使用兩種以上。
[0030] 本發明的外用藥物組合物中，作為（A)成分，可以從雙氯酚酸及其藥學上允許的 鹽中選擇一種單獨使用，或者也可以組合兩種以上而使用。（A)成分中，可列舉出：優選雙 氯酚酸的藥學上允許的鹽、進而優選雙氯酚酸的堿金屬鹽、特別優選雙氯芬酸鈉。
[0031] 對于本發明的外用藥物組合物中的（A)成分的含量，沒有特別的限制，可列舉出 例如0.2~2重量％，優選為0.5~1.5重量％，更優選為0.7~1.3重量％。
[0032] (B)單萜
[0033] 本發明的外用藥物組合物含有單萜（以下，有時也記作" (B)成分")。通過含有單 萜，利用與后述的乳酸和/或其鹽的相互作用，能夠飛躍地提高雙氯酚酸和/或其藥學上允 許的鹽的經皮吸收性，進而也可以對施用的皮膚賦予清涼感而使使用感良好。
[0034] 單萜是指由2個異戊二烯單元形成的碳原子數10個的萜化合物。對于本發明的 外用藥物組合物中使用的單萜，沒有特別的限制，可列舉出例如：薄荷醇、檸檬烯、薄荷酮、 香芹酮、二氫香芹酮、蒎烯、香葉醇、芳樟醇、麝香草酚、冰片、紫蘇醛、檸檬醛、香茅醛、樟腦、 桉樹腦等。本發明中使用的單萜存在光學異構體的情況下，也可以為d體、1體、dl體的任 一者。
[0035] 另外，本發明的外用藥物組合物也可以使用包含單萜的精油作為（B)成分。包含 單萜的精油可以從公知的物質中適宜選擇而使用，例如，作為包含薄荷醇的精油，可列舉 出：薄荷油、胡椒薄荷油、綠薄荷油等。
[0036] 本發明的外用藥物組合物中，作為（B)成分，可以單獨使用一種單萜，另外也可以 組合兩種以上單萜而使用。（B)成分中，從更進一步提高雙氯酚酸和/或其藥學上允許的鹽 的經皮吸收性這樣的觀點出發，優選可列舉出薄荷醇、以及包含其的精油，進而優選可列舉 出1-薄荷醇及包含其的精油。
[0037] 對于本發明的外用藥物組合物中的（B)成分的含量，沒有特別的限制，可列舉出 例如：1~10重量％。特別是，從更進一步有效地提高雙氯酚酸和/或其藥學上允許的鹽 的經皮吸收性效果的觀點出發，作為本發明的外用藥物組合物中的（B)成分的含量，優選 可列舉出1~8重量％，進而優選可列舉出2~7重量％。需要說明的是，使用含有單萜的 精油作為（B)成分時，為了使本發明的外用藥物組合物中的單萜的含量滿足前述范圍，可 以根據精油中所包含的前述萜烯的量適宜設定配合的精油的量。
[0038] (C)乳酸和/或其鹽
[0039] 本發明的外用藥物組合物含有乳酸和/或其鹽（以下，有時也記作"（C)成分"）。 通過含有乳酸和/或其鹽，利用后述的與單萜的相互作用，能夠飛躍地提高雙氯酚酸和/或 其藥學上允許的鹽的經皮吸收性。
[0040] 作為乳酸的鹽，以藥學上允許的作為限度沒有特別的限制，可列舉出例如：鈉鹽、 鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；與氨的鹽等。這些乳酸的鹽可以單獨使用一 種，也可以組合使用兩種以上。
[0041] 本發明的外用藥物組合物中，作為（C)成分，可以從乳酸及其鹽中選擇一種單獨 使用，或者也可以組合兩種以上而使用。（C)成分中，從更進一步提高雙氯酚酸和/或其藥 學上允許的鹽的經皮吸收性的觀點出發，可列舉出：優選為乳酸、乳酸的堿金屬鹽，進而優 選為乳酸、乳酸鈉，特別優選為乳酸鈉。
[0042] 對于本發明的外用藥物組合物中的（C)成分的含量，沒有特別的限制，可列舉出 例如0. 1~5重量％。特別是，從更進一步提高雙氯酚酸和/或其藥學上允許的鹽的經皮 吸收性的觀點出發，作為本發明的外用藥物組合物中的（C)成分的含量，可列舉出：優選為 0. 1~4重量％，進而優選為0. 1~3重量％、特別優選為0. 2~3重量％。
[0043] (D)極件油
[0044] 本發明的外用藥物組合物也可以在前述（A)~（C)成分的基礎上進而含有極性油 (以下，有時也記作" (D)成分"）。這樣，通過含有極性油，能夠更進一步提高雙氯酚酸和/ 或其藥學上允許的鹽的經皮吸收性。
[0045] 極性油是指分子內含有羥基、羰基、羧基、酯基、醚基、酰胺基等極性基團的烴系的 油分。對于本發明的外用藥物組合物中使用的極性油，對于其Ι0Β值（無機性/有機性平 衡值），沒有特別的限制，可列舉出例如：I〇B值0. 01~3. 0,優選為0. 05~2. 0,進而優選 為 0· 05 ~1. 0〇
[0046] 作為本發明的外用藥物組合物中使用的極性油，可列舉出例如：脂肪族單羧酸酯、 甘油三脂、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸亞烷基二醇酯、高級脂肪酸等。
[0047] 作為前述脂肪族單羧酸酯，可列舉出例如：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆 蔻酸辛基十二烷基酯、異壬酸異十三烷基酯、異壬酸異壬酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸 肉豆蔻酯、異硬脂酸十六烷基酯、辛酸鯨蠟酯、異辛酸鯨蠟酯等。這些脂肪族單羧酸酯可以 單獨使用一種，也可以組合使用兩種以上。
[0048] 作為前述甘油三脂，可列舉出例如：三酰基甘油、三軟脂酸甘油酯、三棕櫚