一種補骨脂藥材的炮制方法、補骨脂提取物及藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于中藥制劑領域，具體涉及一種補骨脂藥材的炮制方法，以降低藥材的 肝毒性損傷，還涉及制得的補骨脂提取物和藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 補骨脂（Psoralea corylifolia L.)，為豆科植物補骨脂 Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果實，又名破故紙、婆固脂、胡韭子，屬薔薇目，豆科一年生直立草本。補骨脂 高60~150cm，葉為單葉，長7~8mm ;葉柄長2~4. 5cm，葉寬卵形，花序腋生，有花10~ 30朵，花冠黃色或藍色，花瓣明顯具瓣柄，旗瓣倒卵形，莢果卵形，花、果期7~10月。
[0003] 補骨脂具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉的功效，主要用于治療腰膝冷痛、滑精、 遺尿、尿頻、五更泄瀉、虛寒咳嗽；外用治白癜風。補骨脂中主要含有香豆素、黃酮、單萜酚等 成分。現代藥理研究表明，補骨脂具有擴張血管、增加心肌收縮力、抗菌、抗腫瘤、增強免疫、 雌激素樣作用。
[0004] 補骨脂為傳統中藥，內服多以炮制品入藥。中華人民共和國藥典和地方性的炮制 規范均為"鹽炙法"，經調查，除個別地方使用"鹽蒸法"外，其他遵古炮制方法大半已失傳。 目前普遍采用的鹽炙法是否為炮制最佳工藝，尚未見報道。
[0005] 楊濱等在《補骨脂古今主要炮制方法比較》中公開了幾種已知的補骨脂炮制方法， 包括：
[0006] 雷公法，以黃酒浸泡補骨脂過夜，濾除酒后加水浸泡3日，濾去水后蒸即可；
[0007] 酒浸炒，以黃酒浸泡補骨脂過夜，濾除酒后置電炒鍋內炒至有噼啪聲響，微鼓起；
[0008] 清炒法，取補骨脂置于電炒鍋內炒至噼啪有聲，微鼓起；
[0009] 鹽炙法，取補骨脂以鹽水拌勻，悶潤后，置于電炒鍋內炒至噼啪有聲，微鼓起；
[0010] 蒸法，取補骨脂加鹽水悶潤過夜，蒸即可。
[0011] 文獻報道：從補骨脂中分離鑒定了 30余種化學成分，主要包括香豆素、黃酮、單萜 酚等成分。其中，補骨脂素和異補骨脂素（呋喃香豆素）的研究較為透徹，具有抗腫瘤、止 血、光敏作用，是治療白癜風的主要成分；中華人民共和國藥典以補骨脂素和異補骨脂素作 為補骨脂的含量測定和薄層鑒別指標。補骨脂酚在補骨脂中有較高的含量，具有抗誘變、抗 細胞毒、抗菌等作用。
[0012] 隨著補骨脂的臨床應用范圍不斷擴大，補骨脂的肝臟毒性也逐漸引起科研工作者 的重視。已有臨床案例顯示，補骨脂存在一定的肝臟毒性損傷。Soon Woo Nam等于2005 年在Clinical toxicology發表了《補骨脂導致急性黃疸型肝炎一例》，報道了一例絕經 后婦女在服用10倍正常劑量的補骨脂后引起急性膽汁郁積型肝炎，肝組織檢查發現肝臟 中三個區域出現壞死、細胞變異、膽汁郁積及炎癥細胞浸潤。2009年Wing I Cheung等在 Clinical toxicology又發表了《應用補骨脂及其中成藥導致肝損傷》，文中報道了在服用 補骨脂和含有補骨脂的中成藥后出現了三例急性肝炎病例，補骨脂素和異補骨脂素或相關 成分可能是引起肝臟毒性的化學成分。
[0013] 目前，已知方法炮制出的補骨脂存有較大的肝毒性損傷危害，諸多含有補骨脂的 中成藥均出現了一定的副作用。
【發明內容】
[0014] 現有技術已知的補骨脂藥材炮制方法炮制出的補骨脂具有肝毒性損傷，本發明的 目的在于提供一種可有效降低肝毒性損傷的補骨脂藥材的炮制方法。
[0015] 本發明第一方面提供了一種補骨脂藥材的炮制方法，包括以下步驟：補骨脂藥材 加水提取，棄掉水提液收集藥渣，即為補骨脂提取物。
[0016] 本發明第一方面的一個實施方式中，加水量為補骨脂藥材重量的至少2倍量；具 體為 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25 倍量或者 上述任意兩數值之間的倍量，更具體為2-4倍量、3-5倍量、4-6倍量、5-8倍量、6-8倍量、 6-10倍量，優選地，加水量為補骨脂藥材重量的6-8倍量，更優選為6、7或8倍量。
[0017] 本發明第一方面的一個實施方式中，加水提取至少1次；具體為1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10次；更具體為1-8次、1-5次、1-6次、1-3次；優選地，加水提取2-3次，優選為2次。
[0018] 本發明第一方面的一個實施方式中，每次提取至少10分鐘；具體為10分鐘、15分 鐘、20分鐘、24分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、1小時、1. 5小時、2小時、2. 5小時、3小時、 3. 5小時、4小時或者上述任意兩數值之間的時間；更具體為10分鐘-0. 5小時、0. 5-1小時、 1-2小時、0. 5-2小時、1-1. 5小時；優選地，每次提取1-2小時；更優選地，每次提取0. 5、1、 1. 5或2小時。
[0019] 本發明第一方面的一個實施方式中，包括如下（1)至（3)中的任意一項或者多 項：
[0020] (1)所述提取為熱回流提取；
[0021] (2)提取溫度至少為 70°C，具體為 70°C、80°C、85°C、90°C、95°C、100°C、105°C、 110 °C、115 °C、120 °C、125 °C、130 °C、140 °C或者上述任意兩數值之間的溫度；優選為 70-80°C、75-90°C、85-90°C、90-100°C或 80-120°C，更優選為 100°C ;
[0022] (3)提取時對補骨脂藥材進行包煎；具體地，所述包煎為將補骨脂藥材用紗布包 裝后加水提取。
[0023] 本發明第一方面的一個實施方式中，還包括干燥所述藥渣的步驟；具體地，采用烘 箱干燥所述藥渣。
[0024] 本發明第一方面的一個實施方式中，干燥溫度至少為70°C，干燥時間至少為5 小時；具體地，干燥溫度為 70 °C、80 °C、90 °C、100 °C、110 °C、120 °C、130 °C、140 °C、150 °C、 160 °C、170 °C、180 °C、190 °C、200 °C、210 °C或者上述任意兩數值之間的溫度；具體地，干燥 時間為5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、 15小時、16小時、18小時、20小時或者上述任意兩數值之間的時間；優選地，干燥溫度為 70-90°C、80-100°C、80-120°C、90-110°C、100_130°C，干燥時間為 5-7 小時、5-8 小時、6-7 小 時、6-9小時、7-10小時、7-9小時、8-11小時、8-13小時、9-12小時、9-13小時；更優選地， 干燥溫度為80、100或120°(：，干燥時間為6、7、8、9或10小時。
[0025] 本發明第二方面提供了一種補骨脂提取物，包括如下1)-10)中的任意一項或者 多項，其中化合物的脫除率、保留率參照實驗例4. 2. 6測定：
[0026] 1)相比于補骨脂藥材，補骨脂提取物中補骨脂苷的脫除率彡45%、彡50%、 彡 55 %、彡 60 %、彡 65 %、彡 69 %、彡 73 %、彡 75 %、彡 80 %、彡 85 %、彡 88、彡 90 %、 彡 92%、彡 95%、彡 96%、彡 97%、彡 98%或彡 99% ;
[0027] 2)相比于補骨脂藥材，補骨脂提取物中異補骨脂苷的脫除率多40%、多45%、 彡 50 %、彡 55 %、彡 60 %、彡 65 %、彡 68 %、彡 70 %、彡 73 %、彡 75 %、彡 79 %、彡 80 %、 彡 82%、彡 85%、彡 88%、彡 90%、彡 91 %或彡 95% ;
[0028] 3)相比于補骨脂藥材，補骨脂提取物中補骨脂酚的保留率彡45%、彡50%、 彡 55 %、彡 60 %、彡 65 %、彡 70 %、彡 75 %、彡 80 %、彡 84%、彡 87 %、彡 89 %、彡 91%、 彡92%或彡95% ;
[0029] 4)相比于補骨脂藥材，補骨脂提取物中補骨脂素的保留率彡49%、彡50%、 彡 55 %、彡 57 %、彡 60 %、彡 65 %、彡 68 %、彡 70 %、彡 75 %、彡 77 %、彡 80 %、彡 84 %、 彡 87%、彡 90%、彡 94%、彡 96%或彡 99% ;
[0030] 5)相比于補骨脂藥材，補骨脂提取物中異補骨脂素的保留率多50%、多55%、 彡 65%、彡 70%、彡 75%、彡 80%、彡 84%、彡 90%、彡 95%或彡 98% ;
[0031] 6)所述補骨脂提取物還含有補骨脂黃酮類成分；具體地，所述補骨脂黃酮類成 分為甲素和/或補骨脂乙素，例如補骨脂乙素；更具體地，相比于補骨脂藥材，補骨脂提取 物中補骨脂乙素的保留率彡60%、彡64%、彡66%、彡70%、彡75%、彡80%、彡85%、 彡 88%、彡 90%、彡 92%、彡 95%、彡 97%或彡 99% ;
[0032] 7)由權利要求1至7任一項所述的方法制得；
[0033] 8)補骨脂提取物中補骨脂苷和異補骨脂苷的含量之和小于0. 5%、小于0. 3%、小 于0.2%、小于0. 15%