高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 干眼癥（Dry Eye)即角結膜干燥癥，是指任何原因造成的淚液質或量異常或動力 學異常，導致淚膜穩定性下降，并伴有眼部不適或眼表組織病變特征的多種疾病的總稱。干 眼癥癥狀包括眼睛干澀、容易疲倦、眼癢、有異物感、痛灼熱感、分泌物粘稠、怕風、畏光、對 外界刺激敏感等。我國眼科藥市場每年呈現逐年增長趨勢，干眼癥發病率也呈現逐年增 長趨勢。根據2009年統計，我國干眼癥南方平均患病率11. 3 %，北方地區的患病率高達 32. 1%。空氣干燥、粉塵污染、高溫作業等是干眼癥的致病因素在業內已形成共識。調查發 現，環境因素在干眼癥的發生和發展中起著重要作用。
[0003] 干眼癥的病因分為：1.干燥綜合征，由于全身免疫疾病引起全身外分泌腺受到淋 巴細胞浸潤而導致腺體分泌功能障礙，表現為淚腺和唾液腺分泌減少，引起眼睛干燥和口 腔干燥。2.干燥綜合征以外的干眼病：由于感染、手術、藥物或老年性淚腺萎縮等原因引起 的淚液質量下降或分泌不足。3.淚膜破裂時間縮短的干眼病：在歐美日等一些發達國家 時，許多年輕人長時間面對圖文處理機、電腦顯示屏、電視或電子游戲機等，使得眨眼次數 減少，容易造成淚膜破裂時間縮短，失去對結膜、角膜的保護作用，出現視屏操作疲勞、表現 為眼睛疲勞，眼睛有刺痛干燥和異物感等，成為現代干眼病。
[0004] 干眼癥的主要治療方法為祛除病因，改善癥狀，在眼部用人工淚液是最為常見的 治療手段。國外的人工淚液種類繁多，一般由含有一些無機鹽和高分子聚合物以及刺激淚 液分泌的藥物組成。但多數人工淚液對干眼病的治療效果并不穩定，持續時間短。從現有 品種看很有必要開發一種能對中老年干眼病，特別是視屏操作誘發的現代干眼病療效穩定 的滴眼液。
[0005] 玻璃酸鈉又名透明質酸鈉 （Sodium Hyaluronate，HA-Na)是由雞冠提取法或微生 物發酵法獲得的酸性粘多糖大分子，分子量約為80~250萬，它是由N-乙酰氨基葡萄糖和 葡萄糖醛酸鈉為雙糖單位聚合構成的直鏈大分子。玻璃酸鈉在人體內組織中廣泛存在，具 有多項生理活性，在眼玻璃體、房水、皮膚、關節滑液、臍帶等處均有分布，起著潤滑、保水、 緩沖、粘彈、創傷修復、網絡固定以及對細胞起著調節作用。
[0006] 玻璃酸鈉是一種高粘彈性德、有極好生物相容性的生物大分子，它能夠明顯延長 淚膜破裂時間，對眼角膜、結膜有良好的保護作用。目前國內已經有〇. 1 %與〇. 3 %的HA 滴眼液。日本參天制藥株式會社開發出玻璃酸角結膜上皮損害治療滴眼劑，規格含抑菌劑 的 0.1 % HA-Na 5ml，及不含防腐劑的 0.1 %和 0.3 % HA-Na 0.4ml，商品名 HyaleinO.l/ Hyalein Mini 0.1,0. 3。1995年1月由日本厚生省批準上市，1995年6月正式發售。日 本科研株式會社2000年在日本批準上市的0. 1 % HA-Na滴眼液與前者功效相同。日本參 天制藥株式會社〇. 1% HA-Nasml規格的滴眼液在1996年被批準在我國上市，0. 3% HA-Na 0.4ml規格的于2000年在我國上市。英國Fermentech Medical Ltd,廠商開發0.1%玻璃 酸鈉滴眼液，商品名為Fermavi sc，在歐洲上市。
[0007] 國外治療干眼病上市的品種除了玻璃酸鈉滴眼液外，有人工淚液以及增加粘性滴 目艮液。如 Hypotears PF、Refresh、TearsPlus、Tears Naturale、Health Guard、Thera Tear、 Bion Tears、ocucoat PF、Celluvisc等，通常人工淚液中含有Na+，K+等無機鹽，硫酸軟骨 素等增稠劑。這些人工淚液對一些淚液中電解質不足的干眼病患者有一定效果，但對有明 確角結膜損害病人作用相比玻璃酸鈉滴眼液較弱。玻璃酸鈉是一種大分子粘多糖，在一些 物理及化學因素影響下致使分子量降低，不宜在室溫下長期保存。同時，玻璃酸鈉是一種大 分子粘多糖，也利于細菌生長，并非一次性包裝，多次滴用后滴眼液易被污染長菌。
【發明內容】
[0008] 本發明主要提供了一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其制備方法，自身具有防 腐功能，且根據現有實驗數據已證實可有效防治干眼病及促進角膜損傷愈合的功能。
[0009] 其技術方案如下：一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分： 0· 03-0. lwt %的幾丁糖、0· 1-0. 3wt %的玻璃酸鈉、0· 5wt %的等滲調節劑、0· 5-1. Owt %的 輔料、0. 01-0. 03wt %的冰片和pH調節劑，余量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物 的 pH 為 6. 0-9.0。
[0010] 優選的，所述高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：〇.〇5wt %的幾丁 糖、0. 3wt%的玻璃酸鈉、0. 5wt%的等滲調節劑、0. 8wt%的輔料、0.0 lwt%的冰片和pH調 節劑，余量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6. 0-7. 0。
[0011] 優選的，所述輔料為硼砂、依地酸二鈉、6-氨基己酸和甘露醇以任意比例的混合 物。
[0012] 優選的，所述等滲調節劑為氯化鈉。
[0013] 優選的，所述pH調節劑為硼酸鹽緩沖液。
[0014] 優選的，所述滴眼液不含防腐劑。
[0015] -種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液的制備方法，包括以下步驟：
[0016] (1)先稱取40-60%體積的注射用水冷卻至50_60°C，加至反應容器中，后稱取配 方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
[0017] (2)稱取剩余的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器 中；
[0018] (3)稱取配方量的冰片，并用酒精溶解后，將冰片溶液加入步驟⑵中的反應容器 中，攪拌均勻；
[0019] (4)用0. 22 μ m的濾膜對步驟（3)制得的溶液進行過濾除菌，制得基礎液；
[0020] (5)將步驟⑴制備完成的反應液加入步驟（4)制備完成的基礎液中，充分攪拌 后，用0. 22 μ m濾膜過濾，并用pH調節劑和等滲調節劑分別調節溶液pH值和滲透壓，即得 高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
[0021] 優選的，步驟（3)用體積含量為95%的酒精溶解冰片。
[0022] 采用上述高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其制備方法，本發明具有以下優點：
[0023] 本發明的滴眼液不含防腐劑，防腐劑的添加會給人眼帶來損害，刺激性強，本發明 的滴眼液雖然不含防腐劑，添加了幾丁糖卻具有防腐功能，且能有效防治干眼病及具有促 進角膜損傷愈合的功能。
【具體實施方式】
[0024] 1.藥物配方
[0025] -種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0. 03-0. lwt %的幾丁糖、 0· 1-0. 3wt%的玻璃酸鈉、0· 5wt%的等滲調節劑、0· 5-L Owt%的輔料、0· 01-0. 03wt%的冰 片和pH調節劑，余量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6. 0-9. 0。
[0026] 2.藥物制備方法
[0027] 包括以下步驟：
[0028] (1)先稱取40-60%體積的注射用水冷卻至50_60°C，加至反應容器中，后稱取配 方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
[0029] (2)稱取剩余的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器 中；
[0030] (3)稱取配方量的冰片，并用體積比為95%的酒精溶解后，將冰片溶液加入步驟 (2)中的反應容器中，攪拌均勻；
[0031] (4)用0. 22 μ m的濾膜對步驟（3)制得的溶液進行過濾除菌，制得基礎液；
[0032] (5)將步驟⑴制備完成的反應液加入步驟（4)制備完成的基礎液中，充分攪拌 后，用0. 22 μ m濾膜過濾，并用pH調節劑和等滲調節劑分別調節溶液pH值和滲透壓，即得 高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
[0033] 一、具體實施例
[0034] 實施例1
[0035] 1.藥物配方
[0036] -種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.05wt %的幾丁糖、 0. 3wt %的玻璃酸鈉、0. 5wt %的等滲調節劑、0. 8wt %的輔料、0.0 lwt %的冰片和pH調節