用于醫療裝置的主體部分和隔膜材料的制作方法

用于醫療裝置的主體部分和隔膜材料的制作方法
【技術領域】
[0001] 本專利申請涉及用于從各個單獨的儲存器輸送至少兩種液體的醫療裝置。這種藥 物制劑可包括第一藥劑和第二藥劑。該醫療裝置包括用于自動或通過用戶手動輸送藥物制 劑的劑量設定機構。
【背景技術】
[0002] 醫療裝置可以是注射器，例如手持式注射器，特別是筆式注射器，這是那種通過從 一個或更多的多劑量藥筒注射醫藥產品來提供給藥的注射器。具體地說，本發明涉及這種 用戶可設定劑量的注射器。
[0003] 藥物制劑可容納在兩個或更多的多劑量儲存器、容器或包裝中，每個儲存器、容器 或包裝都容納有獨立的（單個藥物化合物）或預混合的（聯合配制的多種藥物化合物）藥 物制劑。
[0004] 某些疾病狀態需要使用一種或多種不同的藥劑治療。一些藥物化合物需要按相互 間特定關系進行輸送，以便輸送最佳的治療劑量。本專利申請在期望組合治療、但是由于諸 如（但不限于）穩定性、折中治療性能和毒性等原因而在單配方中是不可能的情況下，是特 別有益的。
[0005] 例如，在一些情況下，用長效胰島素（也可以被稱為第一或主要藥物）連同諸如 GLP-1或GLP-1類似物的胰高血糖素樣肽-1 (也可以被稱為第二藥物或輔助藥物）來治療 糖尿病患者可能是有益的。
[0006] 因此，存在提供這樣一種裝置的需要，這種裝置在單次注射或輸送步驟中輸送兩 種或更多藥物，對用戶而言執行起來簡單，無需對藥物輸送裝置進行復雜的物理操縱。所建 議的藥物輸送裝置提供用于兩種或更多活性藥物制劑的獨立的存儲容器或藥筒固位器。然 后，這些活性制劑在單次輸送程序期間被組合和/或輸送至患者。這些活性制劑可以以組 合劑量一起被給送，或作為替換方式，這些活性制劑可以以連續的方式相繼地組合。
[0007] 該藥物輸送裝置還容許改變藥劑數量。例如，可以通過改變注射裝置的性質（例 如，設定用戶可變劑量或改變裝置的"固定"劑量）來改變一種流體數量。可以通過制造各 種容納輔助藥物的包裝且每種包裝容納不同體積和/或濃度的第二活性藥劑來改變第二 藥物數量。
[0008] 藥物輸送裝置可以具有單個分配接口。該接口可以構造成與容納至少一種藥物制 劑的藥物的主要儲存器以及與輔助儲存器流體連通。藥物分配接口可以是允許兩種或更多 藥物離開系統并且被傳輸至患者的出口的類型。
[0009] 各獨立儲存器的化合物的組合能夠經雙頭針組件被輸送至身體。這提供了一種組 合藥物注射系統，就用戶角度而言，該系統以密切匹配當前可用的使用標準針組件的注射 裝置的方式來實現藥物輸送。一個可能的輸送程序可能涉及下列步驟：
[0010] 1.將分配接口附接到機電注射裝置的遠端。分配接口包括第一和第二近側針。第 一、第二針分別刺穿容納主要化合物的主要儲存器和容納輔助化合物的輔助儲存器。
[0011] 2.將諸如雙頭針組件的劑量分配器附接至分配接口的遠端。以這種方式，針組件 的近端與主要化合物和輔助化合物都流體連通。
[0012] 3.例如經圖形用戶界面（⑶I)，撥選/設定來自注射裝置的主要化合物的期望劑 量。
[0013] 4.在用戶設定主要化合物的劑量之后，微處理器控制的控制單元可以確定或計算 輔助化合物的劑量，并且優選地可以基于先前存儲的治療劑量圖表來確定或計算該第二劑 量。然后，用戶將該計算的藥物的組合注入。治療劑量圖表可以是用戶可選的。作為替換 方式，用戶能夠撥選或設定輔助化合物的期望劑量。
[0014] 5.可選地，在第二劑量已經被設定之后，可以將該裝置放置在解除保險狀態下。可 選的解除保險狀態可以通過按壓和/或保持控制盤上的"0K(就緒）"或"Arm(解除保險）" 按鈕來實現。解除保險狀態可以提供預先定義的一段時間，在該時間內，能夠使用該裝置來 分配組合的劑量。
[0015] 6.然后，用戶將劑量分配器（例如，雙頭針組件）的遠端插入或施加到期望的注射 部位中。主要化合物和輔助化合物（以及可能的第三藥劑）的組合的劑量通過啟動注射用 戶接口（例如，注射按鈕）來給送。
[0016] 兩種藥劑都可以經一個注射針或劑量分配器并且在一個注射步驟中被輸送。這與 分開兩次給送注射物相比，在減少用戶步驟方面，為用戶提供方便的益處。
[0017] 為了防止交叉感染以及第一和第二儲存器中分別包含的第一和第二藥劑的回流， 分配接口可以包括閥裝置，優選地小尺寸閥裝置。
[0018] 優選地，在這種閥裝置中使用隔膜閥，因為隔膜閥尤其具有低打開壓力閾值，當有 效地打開和密封以防背壓時，產生最小流動阻力。例如，在這樣的分配接口中，隔膜閥的打 開壓力閾值優選是低的以防止流體連接件泄漏到醫療裝置和/或劑量分配器。
[0019] 此外，隔膜閥可以被設計成非常小。
[0020] 這些隔膜閥的隔膜由軟質材料制成，所述軟質材料諸如類似氟彈性體的彈性材 料，像熱塑性彈性體或液體硅氟彈性體。這些軟質材料通常包含可塑劑以提供必要的靈活 性。例如，這種靈活性對于提供具有低打開壓力閾值的隔膜閥而言可能尤其需要，當有效地 打開和/或密封以防背壓時，提供最小流動阻力。然而，含有可塑劑的軟質材料（諸如熱塑 性彈性體或液體硅氟彈性體）就生物相容性方面而言是有疑問的。例如，注射模塊化軟質 材料中所包含的增塑劑就生物相容性而言是特別有疑問的。
[0021] 典型的增塑劑為例如：基于鄰苯二甲酸酯的增塑劑，如二（2-乙基己基）鄰苯二甲 酸酯或鄰苯二甲酸二異辛酯；苯三甲酸，如三甲基偏苯三酸三甲酯；或基于己二酸的增塑 劑，如二（2-乙基己基）己二酸。
[0022] 由于隔膜可以至少部分地與藥劑（永久）相接觸，所以它們優選由生物相容性材 料制成。例如，隔膜中所包含的增塑劑可能污染藥劑。
[0023] 就耐久性而言，含有增塑劑的軟質材料也是有疑問的。例如，已經發現通常在熱塑 性彈性體材料中使用的非極性增塑劑從熱塑性彈性體材料浸出并且擴散到藥物分配器的 主體部分，像例如外側殼體。主體部分通常由堅硬的剛性材料制成。擴散到主體部分材料 中的非極性增塑劑使得材料更軟，并且可能造成顯著的變形，尤其是在熱塑性彈性體材料 與主體部分材料相接觸的情況下。主體部分的變形可能削弱裝置的功能，尤其是隔膜閥的 功能，導致液體密封性上的缺陷，并且因此導致裝置更短的壽命。
[0024] 使用無增塑劑的熱塑性彈性體材料可能防止這樣的變形。然而，這樣的材料通常 不具有適當的壓縮形變性質。
[0025] 材料的壓縮形變是當將施加到其的力移除時剩余的永久變形。壓縮形變可以例如 通過根據工業標準ASTMD395的試驗方法B測量。在該試驗中，在試驗下材料的標本在指定 溫度下被壓縮達25%持續指定的時間。壓縮形變被認為是在允許材料在標準條件下恢復 30分鐘之后的初始撓曲的百分比。
[0026] 無增塑劑的熱塑性彈性體材料具有相當高的壓縮形變性質。甚至在受應力狀態下 短時間之后，這樣的材料也不會充分恢復到其原形。在具有由這樣的材料制造的隔膜的隔 膜閥中，尤其是在裝置的長期庫存之后，關閉壓力和密封壓力不被維持。因此，這些材料也 造成裝置的短壽命。
[0027] 盡管例如提供金屬彈簧以保持隔膜閥內的彈性是可能的，但是就裝配、藥物配伍、 金屬的抗藥性等而言，這可能導致另外的問題。
[0028] 常用于隔膜的軟質材料常常不具備好的耐化學性。在像藥物輸送裝置的醫療裝置 中，隔膜閥的隔膜常常與藥物中的可能具有化學腐蝕性的成分相接觸。例如，間甲酚在基于 胰島素的藥物中常用作防腐劑。由于大多數軟質材料對間甲酚不具抵抗性，所以藥物中的 間甲酚可能腐蝕隔膜材料，這可能導致液體密封體上的缺陷以及隔膜閥和/或裝置的短壽 命。
[0029] 因此，本發明尤其面臨為隔膜閥（諸如，在分配接口的閥布置中使用的隔膜閥）提 供生物相容隔膜的技術問題，這種生物相容隔膜延長隔膜閥和/或分配接口的壽命。
[0030] 根據本發明，裝置包括：主體部分，其中主體部分由環烯烴聚合物材料或環烯烴共 聚物材料或它們的混合物制成；和具有隔膜的隔膜閥，其中，隔膜的至少外部由隔膜材料制 成，其中所述隔膜材料是含氟彈性體材料或全氟彈性體材料或它們的混合物。
[0031] 裝置可以是藥物輸送裝置，例如構造成排出藥物試劑（例如，藥劑的劑量）的醫療 裝置，例如輸注裝置或注射裝置，例如胰島素注射筆。注射裝置可以由醫務人員或由患者自 身使用。作為例子，1型和2型糖尿病可以由患者自身通過注射胰島素劑量（例如每天一次 或若干次）進行治療。
[0032] 例如，裝置是構造成從相應地包括第一和第二藥劑的獨立儲存器排出至少兩種藥 物試劑的醫療裝置，但是它不限于此。替代地，醫療裝置例如是構造成從單儲存器、例如申 請人的Solostar K胰島素注射筆排出藥物試劑的常規醫療裝置。
[0033] 替代地，裝置可以是可附連到醫療裝置、例如藥物輸送裝置的用后可棄部分。例 如，裝置是可附連到構造成排出藥物試劑的醫療裝置的分配接口。分配接口可以構造成與 包含至少一種藥劑的醫療裝置的至少一個儲存器流體連通。例如，分配接口是允許至少一 種藥劑離開醫療裝置的出口的類型。
[0034] 隔膜閥可以包括閥主體和隔膜。閥主體可以包括閥室以及閥室的進口端和出口 端。例如，進口端布置在閥室的側壁處。進口端可以與容納有流體的儲存器（諸如醫療裝 置的儲存器）流體連通。閥室的出口端可以布置在閥室的凸出突起處，其中凸出突起延伸 到閥室中。出口端口可以與分配接口的出口流體連通。例如，進口和/或出口端分別為穿 刺針頭一端、流體凹槽的起始點、隔膜等中的一個。
[0035] 隔膜可以布置在閥室中，使得隔膜在進口端與出口端之間提供液封。例如，在隔膜 的中央處的突起布置在閥腔（其定位在凸出突起的中央）中，并且隔膜將閥室的進口端與 閥室的出口端隔開。在這樣的布置中，隔膜在進口端與出口端之間提供液封，隔膜閥關閉。
[0036] 例如，凸出突起的表面的面向隔膜的面積可以不小于膜膜的表面面向凸出突起的 面積，使得如果隔膜倒置（例如，放置在凸出突起上方）并且沿著凸出突起駐留，隔膜閥至 少部分地不覆蓋出口端并且不在進口端與出口端之間提供液封，隔膜閥打開，并且隔膜允 許流體從進口端流至出口端。
[0037] 作為一個示例，閥室可以至少部分地由圓形凹部和蓋形成。進口端可以布置在該 圓形凹部處；并且出口端和凸出突起比如布置在該蓋處。隔膜或隔膜的邊緣比如駐留在凹 部的圓形止回部（set-back)處，使得隔膜在進口端與出口端之間提供液封，使得閥關閉。 例如，蓋的凸出突起的閥腔可以將隔膜的中央至少部分地固定在閥室中，比如，它按壓凹部 的圓形止回部上的隔膜或隔膜的邊緣，使得隔膜最初在預應力狀態下坐接在閥室中。
[0038] 如果在隔膜的表面上朝閥室的進口端施加（液體）壓力，則隔膜可以從預應力狀 態變化至甚至更受應力狀態（在下文中稱為受應力狀態），替代地，隔膜可以從不受應力 狀態變化到受應力狀態；并且，如果打開壓力閾值被克服，則隔膜倒置并且沿著凸出突起駐 留。（液體）壓力可以通過增加處于與進口端流體連通的流體儲存器中的壓力而增加。在 受應力狀態下，隔膜可以相應地使得流體流能夠從進口端流向出口端。有利地，打開壓力閾 值可以對應于約25毫巴至200毫巴（諸如50毫巴、100毫巴或150毫巴）的壓力，但并不 限制于此。
[0039] 然而，如果（液體）壓力降至關閉壓力閾值以下，則隔膜可以返回到初始形狀，并 且相應地，使得流體流不能從進口端流向出口端。朝閥室的出口端施加在隔膜的表面上的 背壓可以比如增強隔膜返回至初始狀態。
[0040] 打開壓力閾值可能涉及隔膜的剛度。剛度將被被理解為與隔膜抵抗因應力產生的 (彈性）變形的物理性質相關。
[0041] 關閉壓力閾值可能涉及響應于隔膜的倒置和/或彈性隔膜的彈性反力。彈性將被 理解為與在使其（彈性地）變形的應力（部分地）被移除之后膜返回至初始形狀的物理性 質。
[0042] 關閉壓力閾值可以等于打開壓力閾值。
[0043] 根據本發明，主體部分由環烯烴聚合物材料或環烯烴共聚物材料或它們的混合物 制成。
[0044] 其它堅硬的剛性材料像聚碳酸酯（PC)或聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)常常顯示顯著 的吸水性，并且因此不太適合于水性藥劑或可溶于水的藥劑。具體地，這些材料由于吸水可 能趨向于尺寸不穩定性。
[0045] 環烯烴聚合物材料、環烯烴共聚物材料或它們的混合物具有與它們的耐水性以及 可溶于水的藥劑相關的良好的性質。特別地，它們具有低吸水性和高水汽阻隔性，即良好的 防潮性，并且在尺寸上是穩定的。
[0046] 環烯烴聚合物材料，環烯烴共聚物材料或它們的混合也具有能夠激光焊接的良好 性能，這促進生產過程并且允許裝置中（尤其是分配接口中）藥物的不足量被最小化。例 如，由環烯烴聚合物材料或環烯烴共聚物材料或它們的混合物制成的主體部分也可以摻雜 有激光焊接添加劑以增加主體部分對激光的靈敏度，從而促進激光焊接。
[0047] 為了提供適合于與胰島素相接觸的材料以及延長裝置的壽命，使用環烯烴聚合物 材料、環烯烴共聚物材料或它們的混合物是尤其有利的。
[0048] 環烯烴聚合物材料、環烯烴共聚物材料或它們的混合物的示例是：由Zeon Chemicals L. P.提供的 ZeOiiex? 或由 Topas Advanced Polymers GmbH 提供的 Topas?COC〇
[0049] 然而，由環烯烴聚合物材料、環烯烴共聚物材料或它們的混合物制成的主體部分 的良好性質可能用常用于隔膜閥的隔膜的材料貼箱。例如，增塑劑可能從由含有增塑劑的 熱塑性彈性體制成的隔膜浸出并且軟化主體部分的環烯烴聚合物或共聚物材料，導致其惡 化。
[0050] 根據本發明，隔膜的至少表面部分由隔膜材料制成，其中所述隔膜材料是含氟彈 性體材料或全氟彈性體材料或它們的混合物。
[0051] 隔膜的表面部分被理解為是指隔膜的形成隔膜的表面的至少一部分的一部分。例 如，隔膜的表面部分可以整體為隔膜，即，隔膜可以完全由隔膜材料制成。表面部分也可以 是局部或整體覆蓋層。特別地，隔膜可以包括芯和覆蓋層，芯可以由不同于隔膜材料的芯 材料制成，覆蓋層由隔膜材料制成。可以用來覆蓋隔膜的芯的隔膜材料的示例為由West Pharmaceutical Services, Inc.提供的 FIliroTee?〇
[0052] 含氟彈性體材料或全氟彈性體材料或它們的混合物是熱固性材料。生產這些材料 涉及硫化過程，在硫化過程中，在聚合物鏈之間產生交叉鏈路。這些材料的交聯組分產生良 好的彈性和低壓縮形變。特別地，不必添加增塑劑來實現良好的彈性和壓縮形變性質，良好 的彈性和壓縮形變性質是對隔膜閥的長壽命隔膜而言的適當的材料特性。
[0053] 由所述隔膜材料制成或至少部分地由所述隔膜材料制成的隔膜可以包含比熱塑 性彈性體更少的增塑劑或甚至可以是無增塑劑的。因此，可以減少乃至防止增塑劑從隔膜 浸出以及主體部分材料的軟化導致變形。因此，用作隔膜材料的氟彈性體或全氟彈性體材 料或它們的混合物與用于裝置的主體部分的環烯烴聚合物材料、環烯烴共聚物材料或它們 的混合物具有良好的相容性。
[0054] 此外，含氟彈性體材料或全氟彈性體材料或它們的混合物具有很好的耐化學性， 包括耐間甲酚，間甲酚共同被用作基于胰島素的藥物中的防腐劑。因此，隔膜材料適合于在 裝置中用于隔膜，其中，隔膜可以與腐蝕性化學制品（具體地化學腐蝕性藥物成分像間甲 酚）相接觸。
[0055] 為了延長隔膜閥和/或裝置的壽命，使用含氟彈性體材料或全氟彈性體材料或它 們的混合物作為隔膜材料是尤其有利的。
[0056] 含氟彈性體材料或全氟彈性體材料或它們的混合物的示例是：由 DuPont?Elastomers 提供的 由 provided by C. Otto Gehrckens GmbH&Co. KG 提供的 Perlast1?，由 Trelleborg AB 提供的 Resifluor?，或由 West Pharmaceutical Services, Inc.提供的FluroTec?。
[0057] 根據本發明，為裝置的主體部分以及隔膜閥的隔膜選擇兩種不同的材料：因此，為 主體部分選擇環烯烴聚合物材料或環烯烴共聚物材料或其混合物，選擇含氟彈性體材料或 全氟彈性體材料或其混合物作為隔膜或其至少表面部分的隔膜材料。材料的這種特定組合 具有協同作用，裝置具有延長的壽命。一方面，它對于為主體部分選擇尺寸穩定材料以及為 隔膜選擇持久柔性材料以延長這些獨立部件的壽命可能是有利的。然而，兩種這樣的材料 的不適當的組合可能對整個裝置的壽命不利。另一方面，根據本發明的材料的組合具有進 一步有利的效果，即，兩個部件不相互削弱的壽命，使得整個裝置具有延長的壽命。
[0058] 在下文中，將描述本發明的特征和實施例（具有另外特征），其被理解為適用于如 上所述的裝置。這些單特征/實施例被認為是示例性的和非限制性的，并且獨立于如上所 述的裝置的其它公開特征/實施例相應地可組合。然而，這些特征/實施例也應當被認為 在彼此間的和與如上所述的裝置的所有可能組合中被公開。
[0059] 根據本發明的實施例，所述隔膜材料具有小于10重量％，優選小于5重量％，更優 選小于1重量％，尤其小于〇. 5重量％的增塑劑含量。隔膜材料的低增塑劑含量減少增塑 劑從隔膜材料浸出并且擴散到主體部分材料中。為了延長隔膜閥和/或裝置的壽