硬脂酸鹽在可吸入制劑中的用圖

硬脂酸鹽在可吸入制劑中的用圖
【專利說明】硬脂酸鹽在可吸入制劑中的用途
[0001] 本文公開了一種方法，其用于制備用于吸入的作為干粉給藥的制劑，其適合將活 性成分有效遞送至患者下呼吸道。特別是，本文公開了用于制備適合吸入的藥物組合物的 方法，該制劑具有改善的填充和處理性質。
【背景技術】
[0002] 活性藥物成分的有效分散在呼吸道醫學領域是最重要的。在該領域，通常需要 使用的治療顆粒尺寸（即幾何直徑）范圍為1至10ym或空氣動力學直徑為1 - 5iim，以 被遞送至下呼吸道。大于這些尺寸的顆粒易于在上氣道區域碰撞且被黏液纖毛傳輸系統 (escalator)去除。
[0003] 因此，肺部藥物遞送必須克服使用細顆粒工作的技術挑戰，同時能在人體解剖學 的約束下操作。
[0004] 為促進粘附性粉末的遞送，本領域已提供了大量解決方案。
[0005] 吸入器裝置
[0006] 首先，已開發了吸入設備以輔助將粘附性微粒化的藥物遞送至患者肺部。當患 者開動DPI裝置，其產生了空氣流，患者的吸氣動作產生的空氣流使粉末上升離開吸入器 ("流化（Fluidisation)"）且尤其使得藥物從載體分離（"解聚"）。
[0007] 干粉吸入器可分為兩種基本類型：
[0008] i)單劑量吸入器，用于從預先計量的劑量工具（means)(如膠囊或單一泡罩片）給 藥預先細分的單劑量的活性化合物；
[0009] ii)多劑量干粉吸入器（MDPI)，具有預先細分的單劑量或者預先裝有大量活性成 分，其中藥物儲存在儲存器或泡罩包/帶中）；各劑量在裝配之前由在吸入器內或填充管線 內的計量單元來產生。
[0010] 根據所需的吸氣流速（1/rnin)(該吸氣流速本身嚴格取決于它們的設計和機械特 征），DPI還分成：
[0011] i)低阻力裝置（>901/min);
[0012] ii)中等阻力裝置（約601/min);
[0013] iii)高阻力裝置（約 301/min)。
[0014] 根據歐洲藥典（EurPh)，報告的流速是指4KPa(千帕斯卡）的壓降。
[0015] 對于從預定劑量的單元例如膠囊或泡罩包釋放藥物的粉末吸入器，同樣的限制適 用于這些單位劑量的填充設備的低摩擦操作。該低摩擦操作在使用自由流動粉末（例如通 過使用大載體顆粒）時被極大改善。
[0016] 大載體顆粒
[0017] 已采用多種方法來處理DPI微粒的相互作用。改善大多數DPI制劑的有效性的另 一方法使用載體顆粒作為一個手段來克服粉末處理問題。大多數方法聚焦于載體的物理性 質，特別是改變載體的形狀、尺寸或糙度。其它方法聚焦于通過噴霧干燥或超臨界流體沉淀 產生均勻的可吸入藥物顆粒。
[0018] 乳糖是最常使用的載體且可構成DPI制劑的大于99重量％。乳糖載體顆粒通常用 作流動助劑且它們輔助將活性劑的劑量攜帶至肺。乳糖的化學和物理性質在DPI制劑中起 重要作用。具體乳糖級別的選擇是基于吸入器裝置（device)、填充方法和所需的API釋放 特性。關鍵地，DPI制劑需要是均勻的，然而這并非是需要考慮的唯一參數。載體和藥物顆 粒之間的粘附不應太強，因為在吸入時藥物將不能從乳糖顆粒釋放。同樣，其也不應太弱， 使得載體在常規粉末處理時從載體分離。而且，藥物應總是以相同方式從載體釋放。制劑 的一個重要參數為乳糖粒度。
[0019] 用于吸入治療制劑的載體顆粒或賦形劑，如乳糖，也包括顯著較大直徑的顆粒 (例如50至300ym)，其通常不會以與活性成分相同的程度滲透至呼吸道。
[0020] 描述具有多種組分（即藥物和載體）的制劑的最通常的方法為使用激光衍射分 析。機器（如MalvernMastersizser)報告作為截面的結果，即基于體積分布的D1Q、D5。和 D9。值。中值D5。定義為其中按體積計顆粒群的一半位于該值之下的直徑（微米）。類似的， D9。為其中按體積計90%的顆粒分布位于所述D9。值之下的值，且Di。為這樣的值，在該值之 下存在10 %的顆粒群（按體積計）。
[0021] 在多種情況下，乳糖的粒度和分布還將顯著影響藥物和生物學特性，例如生物利 用度。例如，已知的是晶型中的粗乳糖具有良好的流速和良好的物理穩定性，而細乳糖粉 末，例如通過常規精磨或碾磨產生的那些，通常缺少良好的流動性。通過常規噴霧干燥制備 的乳糖或者缺乏所需的流動性，或者含有太多的大尺寸乳糖晶體。
[0022] 公知的是與制備藥物級乳糖的傳統方法有關的一個具體缺點涉及粒度、形態和分 布中的不希望的變化。由于在遞送的藥物活性成分的微細顆粒質量（"FPM"）中通常產生 過度和不希望的變化，這種生產方法特別成問題。
[0023] 乳糖形態被認為是需要控制的另一重要參數，并且人們相信表面粗糙度可以影響 乳糖顆粒和賦形劑之間的相互作用，并且因而現在通常作為乳糖選擇標準的一部分而測 量。
[0024] 通常，優選使用較小粒度的乳糖或粗顆粒和細顆粒乳糖的混合物，因為已顯示減 少乳糖平均粒度能增加多種藥物的霧化，但這種較小的尺寸選擇伴隨著較差的流動性。因 此直到現在，常規方法僅僅是使用盡可能少的細粒顆粒。
[0025] 小顆粒
[0026]由于其本身的性質，細顆粒是粘附性的，同時簡單地將大載體顆粒、添加劑顆粒和 細賦形劑顆粒混合在一起將導致載體顆粒上的高能量位點被添加劑顆粒占據，這些位點上 添加劑顆粒的分布將通過用于處理步驟的能量的量確定。
[0027] 對該觀察的一個解釋為細的乳糖顆粒占據載體表面上的高能量區域，如裂縫。在 這些高能量位點被細乳糖顆粒占據的情況下，該藥物顆粒隨后將優先粘附至較低粘附的位 點，因此藥物將更易于釋放。乳糖細粒的另一個益處為表面面積顯著增加，且各載體的潛在 有效負載也增加。
[0028] 細顆粒（"細粒"）的特征為D1Q小于5ym、D5。小于15ym且D9。小于32ym的顆 粒，其通過激光衍射粒度分析所測定，例如具有吸入池的Spraytec，MalvernInstruments， Malvern，UK。然而，需要在所需API分離和過早分離（由于與載體較差的API粘附性）之 間達到平衡。盡管存在高乳糖細粒可增加制劑的氣霧性能，但其是以，例如在運輸和填充過 程中，較差的粉末處理性為代價的。
[0029] 細顆粒傾向于越來越熱力學不穩定，這是由于其表面積與體積的比例增加，其通 過該減少的粒度提供了增加的表面自由能，因此增加了顆粒聚集的傾向。從漏斗填充的過 程可導致細顆粒的聚集且使得該顆粒粘附至漏斗壁。這是一個問題，其導致離開漏斗的細 顆粒為大的、穩定的聚集體，或不能離開漏斗且保持粘附至漏斗內部，或甚至堵塞或阻斷漏 斗。來自粉末漏斗的較差的流可不利地影響制備操作。填料的各分散體之間、以及不同漏斗 和不同顆粒批料之間的顆粒形成穩定聚集體的程度的不確定性，導致較差的劑量重現性。 而且，形成聚集體意味著在活性劑顆粒的聚集體的情況下活性劑顆粒的MMAD可能有很大 不同，有時不會達到肺的所需部分。
[0030] 隨著顆粒尺寸減少，它們變得更輕，導致占主導地位的力從重力轉變為顆粒間的 力。相反，隨著顆粒尺寸增加，它們變得更重，導致占主導地位的力從顆粒間的力轉變為重 力。因此，較小顆粒中內聚力和粘附力呈壓倒性優勢，這是為何它們彼此粘附并形成聚集體 (agglomerate)或團聚物（aggregate)。內聚的可能性隨著粒度減少而增加；小于100ym 的顆粒具有內聚的基礎。內聚的程度隨著尺寸減少而增加。
[0031] 活性藥物微粒化對于吸入過程中沉積至下肺（lowerlung)是重要的。然而，作為 一般規則，顆粒越細，這些顆粒之間內聚和/或粘附的力越強。強內聚力/粘附力阻礙制備 過程中粉末的處理，尤其是傾倒和填充粉末時。而且，微粒化或存在微粒化的顆粒減少制劑 在重力下傾倒或自由流動的能力（"流動性"）。
[0032] 也已研究了非乳糖細粒賦形劑對三元制劑的FH)或FPF性能的作用。已發現赤蘚 醇、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇6000、山梨醇和海藻糖細粒的添加增加了多種藥物的FH)或 FPF。相比于彼此且相比于乳糖細粒，不同物質的細粒在制劑性能方面產生了不同的提高， 其中在多種研究中乳糖細粒產生了較差、相等和更好的性能。
[0033] 乳糖細粒
[0034] 通過使用預處理步驟（其中通過對保持在篩網上的乳糖進行噴氣篩分或空氣洗 滌，從粗的乳糖載體去除預先存在的（固有的）細顆粒），證實了細粒對吸入的制劑的有益 氣溶膠效果。發現去除乳糖細粒降低包含多種不同藥物的制劑的氣溶膠性能，所述藥物通 過不同技術混合且從不同吸入器霧化。這些結果是根據大量研究，當使用不同級別的載體 物質、不同的吸入器和不同藥物時，發現包含最高比例的固有細粒的那些給出最大的氣溶 膠性能（Jones&Prices，2006)。
[0035] 因此，該領域大多數研究聚焦于添加乳糖細粒至粗乳糖（通常為63-90ym尺寸的 級分）和藥物的混合物。通常使用的細乳糖具有的體積中值直徑（VMD)為4-7ym且添加的 比例通常在1.5%至10%的范圍，但已研究了高達95%的比例（Jones&Prices，2006)。高 達95% (w/w)的量的細乳糖導致高度粘附性的制劑。
[0036] 除了安撫活性位點，添加細添加劑顆粒也可導致細乳糖聚集體的形成。這些乳糖 聚集體顆粒可在加工和處理過程中保持粘附至粗載體乳糖，且可顯著減少霧沫的吸氣能量 需求和霧化后藥物顆粒的解聚。
[0037] 盡管乳糖細粒賦予有利的霧化性能，已發現向制劑添加細粒增加裝置藥物滯留， 該作用已歸因于包含較高比例的細顆粒的粉末降低的流動性。細顆粒增加的粘附性被認為 減少制劑中整個粉末混合物的流動性，該制劑包含大于整個制劑10重量％的細粒含量。因 此，盡管有有利的霧化改善，仍然不會使用超過整個制劑5重量％的細粒含量，因為這種制 劑具有較差的粉末流動性質。這是因為乳糖細粒可增加吸入制劑中粉末橋接的出現。粉末 橋接是以下過程，其中粉末床中的顆粒變粘且彼此聚集，在粉末床中產生半永久的結構。需 要大量時間和資源來識別、定位和破壞這些粉末橋才能恢復粉末填充。有時這些半永久的 結構可在緊接著被填充至DPI之前破裂。圍繞這些粉末橋的粉末經常不均勻，導致非典型 制劑（高或低API含量）進入填充線的泡罩、膠囊、儲器。
[0038]W0 2011 067212公開了細乳糖級分。"細"乳糖級分定義為粒度少于7ym，如少于 6ym，例如少于5ym的乳糖級分。"細"乳糖級分的粒度可少于4. 5ym。細乳糖級分，如果 存在的話，可占總乳糖組分的2至10重量％，如3至6重量％細乳糖，例如4. 5重量％細乳 糖。
[0039]W0 1995 011666描述了修改載體顆粒的表面性質的方法，其通過去除任何小顆粒 形式的凸體而不顯著改變顆粒尺寸來完成。所述載體的初步處理使得微粒化的藥物顆粒經 受較弱的顆粒間粘附力。
[0040] EP0 663 815描述了將較細的顆粒（〈10ym)添加至較粗的載體顆粒（>20ym)以 控制和優化霧化階段遞送的藥物的量。
[0041] 乳糖細粒不是可用于操作載體顆粒上高能量位點可得的僅有組分，它們可與其它 組分一起使用。
[0042] 添加劑（FCA)
[0043]用低表面能量材料共處理載體顆粒是增加干粉吸入器制劑霧化效率的另一個替 代方式。
[0044] 這些低表面能量材料的主要作用為修改載體顆粒的界面性質以降低藥物-載體 粘附。也稱為力控制試劑（"FCA"），這些低表面能量材料包括氨基酸、磷脂或脂肪酸衍生 物如硬脂酸鹽，特別是硬脂酸鎂。
[0045] 由于硬脂酸鹽的助流劑性質，硬脂酸鎂被繼續用作壓片助劑。硬脂酸鎂也已用于 改善氣溶膠性能（Vectura)，改善對水分侵入制劑的抗性（Skyepharma)和改善對活性劑降 解的抗性（Chiesi)(通過防止與水分接觸）。
[0046] 硬脂酸鎂在可吸入制劑中的用途導致在細顆粒級分中總體的改善。通過使用硬脂 酸鎂在可吸入細顆粒級分中的這種改善增強了通過肺部吸入給藥的干粉制劑對患者的給 藥效率，這是由于從給藥容器至患者的粉末流動性的改善。
[0047]W0 2011 067212 公開了藥品級硬脂酸鎂，源自PeterGreven，符合Ph.Eur/USNF 的要求，其可按原樣使用，中值粒度為8至12ym。
[0048] W0 2011 067212公開了基于組合物的總重量，硬脂酸鎂在組合物中的量為約0.2 至 2%，例如 0.6 至 2%或 0.5 至 1.75%，例如 0.6%、0. 75%、1%、1.25%或 1.5%w/w。該 硬脂酸鎂通常具有的粒度范圍為1至50ym，更具體1-20ym，例如1-10ym。硬脂酸鎂的商 業來源包括PeterGreven，Covidien/Mallinckodt和FACI〇
[0049]WO87/05213描述了載體，包括固體水溶性載體和潤滑劑（優選硬脂酸鎂）的聚結 體（conglomerate)，用于以以下方式改善粉末的技術性質，即解決重復使用高阻抗吸入器 裝置后遇到的重現性問題。該教導僅關注硬脂酸鎂潤滑吸入器組件的能力。
[0050]W0 1996 23485公開了載體顆粒，其與抗粘附或抗摩擦材料混合，該抗粘附或抗摩 擦材料由一種或多種選自氨基酸（優選亮氨酸）；磷脂或表面活性劑的化合物組成；添加劑 的量和混合方法優選以以下方式選擇，其使得不產生涂層。據稱存在與"涂層"截然相反的 不連續覆蓋層是重要且有利的特征。優選對與添加劑混合的載體顆粒進行W0 1995 011666 公開的方法。
[0051] W0 2000 028979描述了使用少量硬脂酸鎂用于改善吸入的干粉制劑對濕度的穩 定性。
[0052]W0 2000 033789描述了用于可吸入藥物的賦形劑粉末，其包含粗的第一級分、細 的第二級分和第三試劑（其可為亮氨酸）。
[0053]Kassem(LondonUniversityThesis1990)公開了使用較大量的硬脂酸儀 (1.5%)以增加"可呼吸"級分。然而，報告的量太大且降低了混合物使用前的機械穩定性。
[0054] 助流劑
[0055] 壓片助流劑的作用是改善粉末的流動性。這在高速壓片生產中是尤其重要的。足 夠的粉末流動的需求使得需要在壓片前向粉末添加助流劑。通常，滑石（1-2重量％)用作 片劑制劑中的助流劑。最常使用的壓片助流劑為膠體二氧化硅（約〇. 2重量％ )，其具有非 常小的顆粒，其粘附至另一成分表面且通過減少顆粒間摩擦改善流動。通常，硬脂酸鎂被用 作壓片潤滑劑，也可促進低濃度（〈1重量％ )的壓片粉末的粉末流動。大于1重量％的濃 度易于不利地影響粉末流動性能。
[0056] 潤滑劑
[0057]壓片潤滑劑的作用是確保片劑形成和排出可在固體和模壁之間的低摩擦的情況 下發生。壓片時的高摩擦可引起一系列問題，包括不足的片劑質量且可甚至停止生產。因 此潤滑劑包括在幾乎所有片劑制劑中。
[0058]壓片潤滑通過流體潤滑或邊界潤滑實現。在流體潤滑中，流體（例如液體石蠟） 層位于顆粒和模壁之間從而減少摩擦。
[0059]邊界潤滑為表面現象，因為滑動面被潤滑劑薄膜隔開。因此固體表面的性質將影 響摩擦。所有可影響滑動面相互作用的物質可被描述為邊界潤滑劑，在壓片情況下，它們為 細的微粒固體。
[0060] 對這些邊界潤滑劑已討論了多種機理。由于其具有的性質，最有效的壓片片劑邊 界潤滑劑為硬脂酸鎂。硬脂酸鹽，包括硬脂酸鎂，通常在片劑制備中以低濃度（〈1重量％) 使用。
[0061] 除了減少摩擦，潤滑劑也可引起片劑性質不合適的變化。粉末中存在潤滑劑被認 為以有害的方式干擾壓制過程中顆粒之間的結合，從而減少片劑強度。類似的，潤滑劑在吸 入制劑中引起不利的變化，尤其關于減少藥物與載體顆粒所需的粘附性。這些不利影響與 存在的潤滑劑的量強烈相關且通常在制劑中使用最少量，即濃度1%或更低。此外，潤滑劑 與另一成分混合的方式也應被考慮。順序、總混合時間和混合強度也是重要的標準。
[0062] 抗粘附劑
[0063] 抗粘附劑減少粉末和沖壓面之間的粘附，從而防止顆粒粘附至壓片沖頭。粘附或 貼合是粉末易于粘附至沖頭的現象。該問題與粉末的水分含量相關；較高的水分含量加重 該問題。如果沖頭有雕紋或壓花，該問題也被加重。許多潤滑劑，如硬脂酸鎂，也具有抗粘附 劑性質。然而，其它具有有限的減少摩擦的能力的物質也可作為抗粘附劑，如滑石和淀粉。
[0064] 聚集(Agglomeration)
[0065] 改善粘附性粉末流動性質的另一方法是以可控的方式使該微粒化的顆粒聚集形 成較高密度和緊密度的球體。該方法稱為滾圓，而形成的顆粒稱為團粒。活性成分與一種 或多種賦形劑的大量細顆粒混合；所得產物稱為軟團粒。
[0066] 通常，包含細載體顆粒的組合物的流動性較差，除非它們被團粒化（例如 AstraZeneca