呈無定形狀態的hcv抑制劑的固體口服劑型的制作方法
【專利說明】呈無定形狀態的HCV抑制劑的固體口服劑型 發明領域
[0001] 本發明總體上涉及強效HCV抑制劑的固體口服劑型，其中所述抑制劑呈無定形狀 態存在于所述制劑中，本發明還涉及使用此制劑用于抑制HCV復制并治療HCV感染的方法。
[0002] 發明背景
[0003] 以下化合物（1):
[0004]
[0005] (下稱"化合物（1) ")，又稱faldaprevir，已知為HCVNS3絲氨酸蛋白酶的強效和 選擇性抑制劑并落入美國專利RE40, 525、7, 514, 557和7, 585, 845中公開的非環狀肽系列 的HCV抑制劑的范圍。化合物（1)具體公開為美國專利7, 585, 845中的化合物#1055,以及 美國專利7, 514, 557中的化合物#1008。化合物（1)的優選形式包括結晶形式，特別是如美 國專利號8, 232, 293中所述的結晶鈉鹽形式。化合物（1)，包括其藥學上可接受的鹽的形式 (例如鈉鹽形式），可根據上述所引用參考文獻中的一般操作制備，所有參考文獻在此通過 參照整體并入。
[0006] 還已知化合物（1)具有以下另一種化學結構描述，其等同于上述結構：
[0007]
[0008] 其中
L°為MeO-山1為Br;且R2為 ^%〇
[0009] 含有化合物（1)的一種現有制劑是一種呈自乳化藥物傳遞系統（SEDDS)組合物形 式的產品。所述已知的SEDDS組合物包含基于脂質的活性成分藥物組合物，適用于通過充 液膠囊，特別是軟膠囊口服給藥（參見美國申請公開US2011/0160149)。
[0010] 這些液體SEDDS制劑的一個劣勢是傾向于形成特定的基因毒性降解產物（以下稱 為"化合物X"）。化合物X可通過在該分子中的兩個手性中心顯示立體化學的以下化學結 構描述：
[0011]
[0012]由于所述化合物X的高潛在毒性，在產品保質期期間此雜質的增加自管理視角而 言被視為是不可接受的，并因此存在解決此問題的急迫需求。例如，EMEA(歐洲藥品管理 局）關于基因毒性雜質限度的指南（2006年6月28日）指定基于終生暴露時間的針對大部 分上市藥物的與可接受的風險（1/100, 〇〇〇增加的致癌風險）相關的基因毒性雜質1. 5yg/ 天的最大攝入值。對于短期治療方案，基于將哈伯規則（Haber'srule)應用至針對較短治 療時間每日攝入的外推可接受限度（Felter等，CriticalReviewsinToxicology，2011)， 更高水平的基因毒性雜質可為可接受的而不改變相關的致癌風險水平。例如，在其于2008 年6月26日發布的隨后指導性文件中，EMEA的CHMP安全工作組指出臨床試驗期間基因 毒性雜質每日攝入的可接受限度（1/1，〇〇〇, 〇〇〇增加的致癌風險加上附加的劑量率校正因 子2)對于6-12個月、3-6個月、1-3個月和小于1個月的暴露時間而言分別為5、10、20和 60yg/天。由于采用化合物（1)的治療方案可短至12周（~3個月）或24周（~6個 月），因此當應用1/1，〇〇〇, 〇〇〇增加的致癌風險和劑量率校正因子2時，化合物X的最大可 接受攝入值可高達20yg/天（3個月方案）或10yg/天（6個月方案）。考慮到經批準上 市藥物的受益，當應用1/100, 〇〇〇增加的致癌風險水平時，化合物X的最大可接受攝入值可 高達400yg/天（3個月方案）或200yg/天（6個月方案）的經計算可接受限度。因此， 本發明的一個目標是開發技術以確保此降解產物的最大攝入值將維持低于這些管理限度。
[0013] 在發現化合物X為Ames試驗陽性降解產物之前，化合物（1)NA藥物產品的穩定性 是通過標準產品包裝（具有感應密封的HDPE瓶）和室溫貯存控制。曾認為此類條件足以 實現期望的商品保存期限。如上所述，當前控制潛在基因毒性雜質的管理要求將此類雜質 限制至遠低于標準雜質的水平。化合物X為Ames試驗陽性和基因毒性的發現需要開發另 外的控制手段以確保藥品中化合物X的最低可能水平以用于患者安全并滿足管理當局的 要求。
[0014] 雖然通過液體SEDDS產品的冷藏貯存可減少降解產物的水平，但此貯存具有其自 身的成本和物流劣勢。由于制造中的較高復雜性以及由于需要含有液體（例如通過膠囊）， 液體形式也為不利的。
[0015] 對于制造以及運輸和貯存中的產品穩定性而言，固體劑型是更為優選的。
[0016] 發明概述
[0017] 本發明通過提供一種新的強效HCV抑制劑固體口服劑量組合物克服了伴隨現有 液體制劑的前述問題，其中所述抑制劑以無定形狀態存在于組合物中。本發明制劑提供了 呈無定形形式的活性成分的溶出和生物利用度優勢，同時避免了液體制劑的劣勢，并相比 于液體制劑在關于形成降解副產物方面還具有改善的穩定性。在本發明的一個實施方式 中，本發明組合物包含呈無定形狀態的化合物（1)或其藥學上可接受的鹽，連同水溶性堿 或用于形成固體分散體的親水性聚合物，或者所述堿和聚合物二者。在本發明的另一實施 方式中，本發明組合物包含呈無定形狀態的化合物（1)的藥學上可接受的鹽。這些實施方 式中任一項的組合物還可任選含有表面活性劑，以及任選的如下詳述的一種或多種附加的 賦形劑或添加劑。
[0018] 附圖簡述
[0019] 圖1顯示了呈現為與精氨酸1:1重量比的固體分散體的無定形化合物（1)鈉鹽在 加速貯存（50°C/環境相對濕度）下經10周的XRPD圖案。
[0020] 圖2顯示了在狗中給藥120mg化合物⑴的片劑（A-E)和軟膠囊（F)制劑后進行 的體內暴露實驗結果。制劑A-F如下所述。
[0021] 發明詳述
[0022] 術語宙義
[0023] 本發明未明確定義的術語應為本領域技術人員可根據本公開及上下文指定的定 義。如貫穿本申請所使用的，然而，除非相反指定，否則下列術語具有所示含意：
[0024] 如本申請使用的術語"化合物（1) "意在包括化合物（1)的所有藥學上可接受的 鹽，除非上下文另有指示。
[0025] 如本申請使用的術語"活性成分（active) "意在包括化合物（1)以及化合物（1) 的所有藥學上可接受的鹽，除非上下文另有指示。
[0026] 如本申請使用的術語"約"是指在指定數值或范圍的5 %以內，且更優選1 %以內。 例如，"約3. 7%"是指3. 5至3. 9%，優選3. 66至3. 74%。當術語"約"與數值范圍相關時， 例如"約X%至Y%"，術語"約"意在修飾所述范圍的下限（X)及上限（Y)。例如，"約20% 至40%"等同于"約20%至約40%"。
[0027] 有關在患者中治療疾病狀態的術語"治療"包括
[0028] ⑴抑制或改善患者中的疾病狀態，例如阻止或延緩其進展；或
[0029] (ii)減輕患者中的疾病狀態，即導致自疾病狀態復原或治愈。在HCV的情況下，治 療包括減少患者中的HCV病毒載量水平。
[0030] 如本申請使用的術語"貯存穩定"意指在加速溫度/相對濕度條件下（25°C/60% 相對濕度、30°C/70%相對濕度）控制化合物X的形成至低于管理接受限度的減小水平的組 合物。
[0031] 有關如本申請使用的物質的術語"藥學上可接受的"是指這樣的物質：在合理的醫 學判斷范圍內，適于與人類及較低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、