一種用于治療孤獨癥、復發性流產和不孕癥的組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種用于治療孤獨癥、復發性流產和不孕癥的組合物，特別設及一種 針對腸道源性短鏈脂肪酸，和/或腸道源性氨基酸類似物等素亂或過度表達所致的孤獨 癥、復發性流產和不孕癥的組合物。
【背景技術】
[0002] 孤獨癥，又稱自閉癥或孤獨譜系障礙，是一類起病于3歲W前的小兒廣泛性屯、理 發育障礙性疾病，具有社會交流與交往障礙、狹隘興趣與刻板行為等臨床特征。雖然孤獨癥 的病因至今還不完全清楚，但目前的研究表明：某些遺傳、環境危險因素可能與孤獨癥的發 病密切相關，其主要因素可W歸納為：遺傳基因突變、腸道微生態構成素亂、特異性感染、 免疫功能異常和孕期理化因子過度刺激等。鑒于此，孤獨癥的病因學研究者們提出了多種 假說，至今，除5-20%孤獨癥有明確遺傳因素外，80-95%的孤獨癥仍沒有任何一種假說能 從根本上完美地解釋孤獨癥的發病率越來越高的成因。
[0003] 據美國疾病控制與預防中屯、值CD)統計：1975年，全美孤獨癥的發病率為 1/5000 ;2009年發病率是1/100, 2014年發病率是1/68,；孤獨癥造成的社會經濟負擔也逐 年增長，截至2012年，在發病率為1/88的情況下，已達1370億美元。根據《中國自閉癥兒 童發展狀況報告》的數據顯示，截至2014年末，我國孤獨癥病患可能超過1000萬，0-14歲兒 童病患的數量可能超過200萬，據中國殘聯提供的數據，我國學齡前孤獨癥兒童就有60萬。 但是，由于孤獨癥的病因至今還不完全清楚，缺乏病因學治療有效措施，長期康復治療費用 高，康復機構少，專業醫療人員匿乏，近九成得不到有效治療，孤獨癥的康復事業任重道遠。 但是，由于孤獨癥的病因至今還不完全清楚，缺乏病因學治療有效措施，長期康復治療費用 高，康復機構少，專業醫療人員匿乏，近九成得不到有效治療，孤獨癥的康復事業任重道遠。
[0004] 根據現有技術和前期基礎研究所取得的新發現和大量研究結果，針對孤獨癥等的 病因學至今還不明確的客觀事實，結合其他同領域的發明人并沒有發現針對孤獨癥等病因 學和相關藥物可W有效地治療腸道源性短鏈脂肪酸，和/或腸道源性氨基酸類似物等素亂 或過度表達所致的且具有共同的病因和發病機制的孤獨癥、復發性流產和不孕癥，從而提 交本專利申請。
【發明內容】
[0005] 本發明解決的技術問題是，提供一種藥物組合物，可W治療針對腸道源性短鏈脂 肪酸，和/或腸道源性氨基酸類似物等素亂或過度表達所致的甲酸、乙酸、丙酸、下酸、戊 酸、己酸、異下酸、異戊酸及異己酸（含它們的P-氧化、氧化、甘氨酸化等產物）等短 鏈脂肪酸（SCFAs)過度表達；W及m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下酸、環亮氨酸、環鄉氨 酸和環異亮氨酸等氨基酸類似物，和或其構成的膚類等過度表達，引起的且具有共同的病 因和發病機制的孤獨癥、復發性流產和不孕癥。
[0006] 本發明的技術方案是，提供一種用于治療孤獨癥、復發性流產和不孕癥的組合物， 按重量份包括w下組分： 陽007] 組分A 鄉氨酸或/和k鄉氨酸鹽酸鹽1份、D-絲氨酸或/和D-絲氨酸鹽酸 鹽0. 2-4份、S-腺巧甲硫氨酸或/和S-腺巧甲硫氨酸鹽酸鹽0. 2-4份；
[0008] 組分B:嬰兒型雙歧桿菌粉0. 2-2份、嬰兒型擬桿菌粉0. 2-2份。
[0009] 進一步地，所述藥物還包括：組分C:N-乙酷-k半脫氨酸或/和N-乙酷-k半脫 氨酸鹽酸鹽0. 2-4份、維生素B12或/和甲鉆胺-賴氨酸鹽酸鹽復合物0. 2-4份、1，25-徑 基維生素D3或/和1，25-徑基維生素D3-軟脂酸醋復合物0. 2-4份。
[0010] 進一步地，所述藥物還包括：組分D:中藥提取物，所述中藥為石富蒲、厚樸、馬齒 寬、虎杖和黃連中的一種或幾種。
[0011] 進一步地，所述中藥提取物的提取方法是：在中藥中加入8-15倍于中藥重量份的 水，在100-110°C下提取2次，得上清液，將上清液濃縮后干燥成粉。
[0012] 進一步地，所述中藥提取物的重量份為3-5份。
[0013] 進一步地，所述中藥為石富蒲25份、馬齒寬15份、厚樸15份、虎杖15份；黃連10 份。
[0014] 進一步地，所述組分A中，D-絲氨酸或/和D-絲氨酸鹽酸鹽為0. 5-1. 5份、S-腺 巧甲硫氨酸或/和S-腺巧甲硫氨酸鹽酸鹽為0. 5-1. 5份。
[0015] 進一步地，所述組分B中，嬰兒型雙歧桿菌粉0. 4-0. 6份、嬰兒型擬桿菌粉0. 4-0. 6 份。
[0016] 本發明首次提出："天然毒素、化學毒物、抗生素、農藥、轉基因食品W及除草劑等 環境因素誘導腸道微生態優勢菌群（如耐除草劑、耐轉基因食品毒蛋白、耐抗生素等基因 突變新菌株）產生，導致腸道微生態構成素亂產生腸道源性短鏈脂肪酸（SCFAs)過度表 達，W及腸道源性m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下酸、環亮氨酸、環鄉氨酸和環異亮氨酸 等氨基酸類似物，和或其構成的膚類等過度表達，均經口靜脈系統進入血液循環，導致機體 出現異常的甲基化和去甲基化、乙酷化和去乙酷化、憐酸化和去憐酸化等關鍵表觀遺傳學 機制，干擾機體DNA、組蛋白、非組蛋白的酶蛋白、mRNA、tRNA、siRNA、iRNAW及蛋白質的轉 錄、翻譯W及修飾等過程，導致具有共同的病因和發病機制的80-95%原因不明的孤獨癥、 60-65%原因不明的復發性流產和60-70%原因不明的不孕癥等疾病的發生"，此觀點可W 解釋80-95 %原因不明的孤獨癥、60-65 %原因不明的復發性流產和60-70 %原因不明的不 孕癥等大部分的病因、病理生理機制、臨床表現等。
[0017] 本發明首次發現：腸道微生態構成素亂所致的m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下 酸、環亮氨酸、環鄉氨酸和環異亮氨酸等氨基酸類似物和/或其構成的膚類等過度表達，運 些氨基酸類似物和/或其構成的膚類的病理性產物，在大腦發育關鍵期"窗口期"（如孤獨 癥《3歲）、腦細胞增殖、發育及分裂等細胞周期（如復發性流產和不孕癥：從受精卵、胚胎 到胎兒等），共同抑制甲基化酶（CpG結合蛋白2 ;MeCP2)和組蛋白去乙酷化酶化DACs)復 合物形成，阻遏或過度激活相關基因啟動子的甲基化或（和）去乙酷化酶功能，從而干擾相 關基因的表達和關閉。
[0018] 本發明首次臨床證實：腸道微生態構成素亂所致的甲酸、乙酸、丙酸、下酸、戊酸、 己酸、異下酸、異戊酸及異己酸（含它們的P-氧化、《-氧化、甘氨酸化等產物）等短鏈脂 肪酸（SCFAs)過度表達，經口靜脈系統進入血液循環，或直接進入細胞的胞漿內或通過細 胞膜SCFAs上過度激活G蛋白偶聯受體（GPR41、GPR43和GPR109a)信號路徑，引起核內諸 如組蛋白H3T6的憐酸化和去憐酸化素亂，阻遏或過度激活相關信號路徑的級聯生理效應， 進而干擾相關基因的表達和關閉。
[0019] 本發明首次發現:m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下酸、環亮氨酸、環鄉氨酸和環 異亮氨酸等氨基酸類似物和/或其構成的膚類等過度表達，還通過降低S-腺巧蛋氨酸合成 酶活性10-50%，W及m-酪氨酸、0-酪氨酸等氨基酸類似物"錯誤插入"相關功能蛋白質中， 使維生素Bi2代謝路徑、葉酸代謝路徑和同型半脫氨酸-蛋氨酸代謝路徑出現代謝障礙。誘 發全身性甲基化異常，W及"錯誤插入"相關功能蛋白質處于"過度氧化應激狀態"而被滅 活失去其生理功能，導致其參與腦細胞神經元胸腺喀晚核巧的合成，維生素Bi2、維生素D3、 葉酸等利用，DNA和RNA核酸代謝，腦突觸形成、修剪和再生等障礙。
[0020] 至少上述=者不可分割的關鍵或核屯、協調作用，通過表觀遺傳學一系列復雜和關 鍵機制導致：全身性T淋己細胞和B淋己細胞等免疫學機制素亂；催產素受體、雌激素受 體和雄激素受體等下丘腦-垂體-性腺內分泌機制素亂；大腦海馬區、扣帶回區、杏仁核和 額區等神經遞質分泌素亂、突觸形成和修剪等腦發育障礙和維持腦功能素亂，從受精卵、胚 胎、胎兒到3歲W內大腦基本形成的嬰幼兒，孤獨癥（起病于3歲內）、復發性流產（胚胎 腦組織等發育停止：死胎）和不孕癥（受精卵腦細胞等程序化發育不良：受精卵停止發育） 等均具有相同的表觀遺傳學一系列復雜而有序機制。最終，特別是孤獨癥出現"內分泌（含 激素）-免疫-代謝-神經"等多系統病變，具有"社會交流與交往障礙、狹隘興趣與刻板行 為"臨床特征等。
[0021] 本發明中的k鄉氨酸或/和k鄉氨酸鹽酸鹽；D-絲氨酸或/和D-絲氨酸鹽酸 鹽；N-乙酷-k半脫氨酸或/和N-乙酷-k半脫氨酸鹽酸鹽；S-腺巧甲硫氨酸或/和S-腺 巧甲硫氨酸鹽酸鹽，作為相關蛋白酶激動劑或括抗劑，能消除腸道微生態構成素亂所致的 m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下酸、環亮氨酸、環鄉氨酸和環異亮