一種治療糖尿病的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體設及一種治療糖尿病的藥物組合物，特別設及一 種含有西他列汀或其可藥用鹽和小築堿或其可藥用鹽的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種W高血糖為特征的常見內分泌代謝性疾病。糖尿病主要的病理生理 變化為膜島素分泌缺陷或其生物作用受損使葡萄糖不能被機體正常利用，引起機體糖、蛋 白質、脂肪、水及電解質等代謝素亂。近年來，隨著人民生活水平的提高、生活方式的改變及 人口老齡化，糖尿病的發病率不斷升高。根據國際糖尿病聯盟（InternationalDiabetes 化deratio,ID巧統計，2014年全球的糖尿病患者有3. 87億，全球發病率為8. 3%，估計到 2035年，全球糖尿病人數會達到5. 92億。中華醫學會糖尿病學分會于2007至2008年在我 國部分地區開展的糖尿病流行病學調查顯示：我國20歲W上人群糖尿病患病率為9. 7%， 糖尿病前期的比例為15. 5%。糖尿病是一種慢性疾病，伴隨著病程的延長，各種代謝素亂 能導致各種組織，特別是眼、腎、屯、臟、血管、神經的慢性損害和功能障礙，由此引發的屯、腦 血管病變、腎功能衰竭、失明、下肢壞痘等成為糖尿病致殘致死的主要原因。2014年全球有 490萬人死于糖尿病。糖尿病不僅給患病個體帶來了肉體和精神上的損害并導致壽命的縮 短，還給個人、國家帶來了沉重的經濟負擔。預防糖尿病前期向糖尿病轉化W及對已診斷患 者進行良好的治療是糖尿病防治指南中最重要的策略。
[000引 2型糖尿病占所有糖尿病90%W上，其發病機制有兩個基本環節：膜島素抵抗和 膜島P細胞膜島素分泌相對不足。膜島素抵抗是指肝、肌肉、脂肪等膜島素作用的祀器官對正常濃度的膜島素產生反應不足的病理生理狀態。在運種狀態下，膜島P細胞需要分泌 更多的膜島素（高膜島素血征）來抵抗高血糖。膜島P細胞不能夠產生足夠的膜島素來 抵抗越發嚴重的膜島素抵抗，最終導致膜島P細胞衰竭。
[0004] 2型糖尿病是一種慢性進行性的疾病，絕大部分患者需要終身用藥。傳統的抗糖尿 病藥物單藥治療策略并不能保持血糖控制的長期達標。據統計，單藥治療3年后，約50%的 糖尿病患者需聯合治療，而9年后該比例升至75%。隨著治療時間的延長，大多數患者需通 過多種藥物聯合治療才能使血糖控制達標。與單藥治療相比，聯合治療降糖幅度較大，有助 于提高患者的血糖控制達標率，進一步降低糖尿病各類并發癥的發生風險，改善患者的長 期預后。聯合治療是2型糖尿病治療趨勢。 陽0化]小築堿又稱黃連素，一種常見的異哇嘟生物堿，存在于小築科等4科10屬的許多 植物中。目前臨床常用的小築堿形式為鹽酸小築堿。大量文獻表明，小築堿有非常好的降 脂和降糖作用。小築堿降糖的機制主要是增加膜島素敏感性，兼具一定的促膜島素分泌作 用。
[0006] 西他列汀是第一個批準用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑。西他列汀能夠防止 DPP-4水解腸促膜島激素：膜高糖素樣多膚-l(GLP-l)和葡萄糖依賴性促膜島素分泌多膚 (GIP)，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度。GLP-1和GIP能通過細胞內信號途 徑增加膜島素合成及從膜島P細胞的釋放，GLP-1亦能減少膜島a細胞分泌膜高血糖素， 使肝葡萄糖生成減少，所W西他列汀W葡萄糖依賴的方式增加膜島素釋放并降低膜高糖素 水平，從而降低患者血糖水平。
[0007] 所W，西他列汀和小築堿或其可藥用鹽在控制糖尿病的機制上是互補的，它們的 聯合用藥可能更好地控制糖尿病、降低單個藥物的劑量、降低糖尿病患者的藥物耐受，減少 可能的不良反應。
[0008] 目前，通過國內外公開出版物的檢索并未發現西他列汀和小築堿或其可藥用鹽作 為復方藥物治療糖尿病W及其并發癥的相關報道。
【發明內容】
[0009] 本發明提供了一種治療糖尿病的藥物組合物，利用該藥物組合物可有效控制血 糖，其效果顯著優于任意單一組分的效果。
[0010] 一種治療糖尿病的藥物組合物，包含作為有效成分的西他列汀或其可藥用鹽和小 築堿或其可藥用鹽。
[0011] 申請人在研究中發現西他列汀或其可藥用鹽和小築堿或其可藥用鹽聯合用藥能 產生協同治療糖尿病的作用，與僅使用西他列汀或其可藥用鹽或是小築堿或其可藥用鹽比 較，組合物的治療效果得到了顯著提高。
[0012] 作為優選，所述西他列汀可藥用鹽為憐酸西他列汀、硫酸西他列汀中的一種。
[0013] 作為優選，所述小築堿可藥用鹽為鹽酸小築堿、硫酸小築堿、硝酸小築堿中的一 種。
[0014] 所述西他列汀或西他列汀可藥用鹽（W西他列汀計）與所述小築堿或小築堿可藥 用鹽（W鹽酸小築堿計）的濃度比為1:15~1:6。
[0015] 所述西他列汀或其可藥用鹽（W西他列汀計）的有效劑量為20mg/kg~50mg/kg。
[0016] 所述小築堿或其可藥用鹽（W鹽酸小築堿計）的有效劑量為300mg/kg。
[0017] 作為優選，該藥物組合物包括可藥用輔料。藥物輔料可W賦予藥物組合物一定劑 型，有效保證藥物有效成分的釋放和吸收。
[0018] 作為優選，所述藥物組合物為口服給藥的劑型。口服給藥方式簡便，不直接損傷皮 膚或黏膜，減少感染風險。由于糖尿病患者需要長期用藥，故口服給藥是一種經濟安全的方 式。
[0019] 更為優選，所述口服給藥的劑型為溶液劑、片劑、膠囊劑或顆粒劑。
[0020] 本發明的有益效果：西他列汀或其可藥用鹽和小築堿或其可藥用鹽的聯合用藥 產生協同治療糖尿病的作用，治療效果顯著提高，在保證同等療效的前提下，聯合用藥可降 低各藥物的給藥劑量，增強糖尿病患者長期用藥的耐受性，減少藥物副作用的發生幾率，另 夕F，聯合用藥不僅能防止糖尿病病程進一步惡化，而且能改善已經發生的糖尿病病理進程。
【附圖說明】
[0021] 圖1為實施例1各實驗組KKAy小鼠空腹血糖結果對比圖；
[0022] 圖2為實施例1各實驗組KKAy小鼠口服糖耐量結果對比圖，其中A圖為0GTT檢 測結果圖，B圖為血糖時間曲線下面積計算結果圖；
[0023] 圖3為實施例1各實驗組KKAy小鼠血糖變化情況對比圖；
[0024] 圖4為實施例2藥物組合物對KKAy小鼠隨機血糖（A)和空腹血糖做的影響； 陽0巧]其中*表示於0. 05vs模型組、**表示於0.Olvs模型組、林*表示於0.OOlvs模型 組、#表示於〇. 05vs組合物組、##表示於0.Olvs組合物組。
【具體實施方式】
[00%] 下面結合具體實施例和附圖對本發明作進一步說明。但下述實施例僅僅為本發明 的優選實施例，并非全部。基于實施方式中的實施例，本領域技術人員在沒有做出創造性勞 動的前提下所獲得其它實施例，都屬于本發明的保護范圍。 陽〇27] 實施例1
[00測 1、ffiAy小鼠（SPF級，雄性，6-8周），由北京華阜康生物科技股份有限公司提供。 所有實驗動物均適應性喂養10天后用于實驗。
[0029] 2、動物分組與處理方法
[0030] 將高血糖KKAy小鼠隨機分成4組，分別為模型組、西他列汀組、小築堿組及西他列 汀和小築堿組