一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥技術領域，具體設及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一組W高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于膜島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、 腎、屯、臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認形式。在1型糖尿病或膜島素依賴性糖尿病（IDDM) 中，患者產生很少或沒有膜島素，調節葡萄糖應用的激素。在2型糖尿病或非膜島素依賴性 糖尿病（NIDDM)中，在身體中仍然產生膜島素。患有2型糖尿病的患者在主要膜島素敏感性 組織（其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質代謝中具有對膜島素作用的耐 受性。運些患者通常具有普通水平的膜島素，并可能具有高膜島素血癥（升高的血漿膜島 素水平），因為它們通過分泌升高量的膜島素補償降低的膜島素效果。膜島素耐受性基本上 不會由降低數量的膜島素受體導致而是由尚未完全理解的后膜島素受體結合缺陷導致。該 缺少對膜島素的響應能力導致不足夠的攝取的膜島素介導的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產生和分泌的不充分的膜島素介導的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用lOOmg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對患者造成了其他健康傷害，同時，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導致治療成本的提高。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩種不同類型活 性物的復配，在達到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達此目的，本發明采用W下技術方案：
[0007] -種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[000引（l)10-20mg的5-(3-徑基-7-甲氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,引嚷二挫 燒-3-酬鐘鹽
[0009]
[0010] 似2〇-30mg的（3巧-3-環丙基-3- (2- (2' -氣-5'-甲氧基-[1, 1聯苯]-4-基） 色滿-7-基）丙酸
[0011]
[0012] (3)200-300mg微晶纖維素，
[001引 （4) 10-25mg交聯簇甲基纖維素鋼，和
[0014] 巧）l-8mg硬脂酸儀。
[0015] 所述5-(3-徑基-7-甲氧基糞-2-基）-1,1-二氧代-[1，2,引嚷二挫燒-3-酬鐘 鹽與（3巧-3-環丙基-3-(2-(2'-氣-5'-甲氧基-[1, 1'-聯苯]-4-基）色滿-7-基）丙 酸的比例小于1。
【具體實施方式】
[0016] 本發明通過下述實施例對本發明的藥物組合物進行說明。
[0017] 實施例1
[0018]I. 5-(3-徑基-7-甲氧基糞-2-基）-1,1-二氧代-[1，2,引嚷二挫燒-3-酬鐘鹽
[0019]
[0020] 步驟 1
[0021] 3-節氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸節醋
[0022] 將5. 0g(21.7mmol)3-徑基-7-甲氧基糞-2-甲酸、9. 29g巧4. 3mmol)芐基漠和 9. 01g(65. 2mmol)碳酸鐘在25血DMF中的混合物于60°C攬拌24小時。冷卻至室溫后，將 混合物傾入水中，萃取入化OAc中。用3X水和IX飽和化C1洗涂有機相。用硫酸鋼干燥 有機相，在減壓下除去溶劑。使殘余固體從二氯甲燒/乙醇中結晶，得到標題化合物，為黃 褐色固體，mp96-98°。
[0023] H-NMR(CDCl) : 5 8. 25 (s，lH)，7.61 (d，J = 8.83Hz，1H)，7.49 (d，J = 7.35Hz，2H)， 7. 46-7. 30 (m，7H)，7. 24 (d，J = 5. 8細z，2H)，7. 18 (dd，J = 9. 20和2. 5細z，IH)，7. 12 (m， IH)，5. 40 (s，2H)，5. 23 (s，2H)，3. 89 (s，3H).分析：CHO:計算值C，78. 38 ;H，5. 57.實測值C， 78. 28 ;H，5. 56.
[0024]步驟 2
[0025] 3-節氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸
[0026] 向6.07g(20mmol)3-節氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸節醋在lOOmL乙醇中的混懸液 中加入24血1.ON化0H(1. 2當量），將混合物于60°C攬拌4小時，于室溫攬拌16小時。在 減壓下除去溶劑，將殘余固體溶于50mL水中。用乙酸洗涂溶液，用2NHC1酸化水相。過濾 所得沉淀，用水洗涂，干燥，得到標題化合物，為淡黃色固體。
[0027]mp177-179 。.H-NMR(CDCl) : 5 11. 〇1 (s，寬，IH)，8. 70 (s，IH)，7. 67 (d，J= 8. 82Hz，IH)，7. 53-7. 41 (m，5H)，7. 37 (s，IH)，7. 27 (dd，J= 8. 83 和 2. 57Hz，IH)，7. 20 (m， IH)，5. 36 (s，2H)，3. 92 (s，3H).分析：C冊：計算值C，74. 01 化 5. 23.實測值C，73. 71 ;H， 5. 46.
[002引 步驟3
[0029] (3-節氧基-7-甲氧基糞-2-基）-氨基甲酸叔下醋
[0030] 向4. 6g(14. 9mmol) 3-節氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸在40血無水t-BuOH+40血無 水甲苯的混懸液中加入2. 3g(22mmol)S乙胺。向所得溶液中加入5. 34g(19. 4mmol)DPPA， 將混合物于室溫攬拌5分鐘，然后于100°C攬拌18小時。將混合物冷卻至室溫，然后傾入水 中。將混合物萃取入化OAc中，用飽和化C1洗涂有機相。在減壓下除去溶劑，殘余物通過 快速色譜法使用己燒/乙酸乙醋（85 : 15)進行純化，洗脫出標題化合物，為油狀物，緩慢 變成蠟狀固體。
[00引]H-匪R(CDCl) : 58. 48(s，1H) ,7. 50(d，J=8. 82Hz，1H) ,7. 48-7. 31 (m，7H)，7. 10(s，lH)，6. 99(dd，J =8. 82and 2. 57Hz，lH)，5. 17(s，2H)，3. 84(s，3H)，1.54(s，9H). [003引步驟4
[0033] 3-節氧基-7-甲氧基糞-2-基胺
[0034] 將4. 99g(13.Immol) (3-節氧基-7-甲氧基糞-2-基）-氨基甲酸叔下醋在 50血TFA/二氯甲燒（1 : 1)中的溶液于室溫攬拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，將10%碳 酸氨鋼水溶液加入到殘余物中。將混合物萃取入化OAc中，用硫酸鋼干燥有機相。在減壓 下除去溶劑，殘余物通過快速色譜法使用二氯甲燒進行純化，洗脫出標題化合物，使其從乙 醇中結晶，得到白色固體，
[0035]mp149-151 。.H-NMR(CDCl) : 5 7. 54-7. 32 (m，細），7. 09 (s，1H)，6. 92 (d，J= 9. 20Hz，2H)，6. 89(dd，J= 8. 82 和 2. 57Hz，IH)，5. 18 (s，2H)，4. 11 (s，寬，2H)，3. 87 (s，3H).
[0036]步驟 5
[0037] (3-節氧基-7-甲氧基糞-2-基氨基）-乙酸甲醋
[0038]向 2. 76g(9. 88mmol)3-節氧基-7-甲氧基糞-2-基胺和 2. 73g(19. 8mmol)碳酸 鐘在20血DMF中的混合物中加入2. 26g(14.8mmol)漠乙酸甲醋。將混合物于60°C攬拌2 小時，然后于室溫攬拌16小時。將混合物傾入水中，萃取入化OAc中。用水（3X)、飽和 NaCl(1X)洗涂有機相，用硫酸鋼干燥。在減壓下除去溶劑，使殘余物從乙醇中結晶，得到標 題化合物，為灰白色固體，
[0039] mp129-131 。.；NMR(CDC1) : 5 7. 50 (s，寬，2H)，7. 49(d，J=8. 46Hz，1H)， 7. 45-7. 33(m，3H)，7. 07 (s，IH)，6.97(d，J=2. 20Hz，IH)，6.89(dd，J=8. 82和2. 57Hz，IH)，6. 62 (s，IH)，5. 20 (s，3H)，4. 05 (s，2H)，3.88(s，3H)，3. 80 (s，3H).MS (M+1) :352.分析： (：歴0:計算值(：，71.78化6.02抓3.99.實測值(：，71.61化5.86機3.91。
[0040]步驟6
[0041]N-(叔下氧幾基氨橫酷基）-N-(3-節氧基-7-甲氧基糞基）甘氨酸甲醋
[0042] 向1. 24g(8. 77mm〇U異氯酸氯橫酷醋在25mL二氯甲燒中的溶液中滴加 649mg(8. 76mmol)叔下醇在3mL二氯甲燒中的溶液。將溶液于室溫攬拌30分鐘，然后滴加 2. 2g(6. 26mmol) (3-節氧基-7-甲氧基糞-2-基氨基）-乙酸甲醋和1. 27g(12. 6mmol)S乙 胺在25血二氯甲燒中的溶液。將混合物于室溫攬拌90分鐘，然后用水洗涂。用硫酸鋼干 燥有機相，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用己燒/乙酸乙醋（70 : 30) 進行純化，洗脫出標題化合物，為油狀物。
[0043]H-匪R(CDCl) :5 8. 10(s，1H) ,7. 68(s，寬，IH)，7. 54(d，J =9. 80Hz，IH)， 7. 49-7. 29 (m，甜），7. 17 (s，IH)，7. 14-7. 08 (m，2H)，5. 23 (s，2H)，4. 63 (s，2H)，3. 86 (s，3H)， 3. 68 (s，3H)，1. 41 (s，9H).MS(M-1) :529.
[0044]步驟 7
[0045]N-氨橫酷基-N-(3-節氧基-7-甲氧基糞基）甘氨酸甲醋
[0046] 將3.lg(5.85mmol)N-(叔下氧幾基氨橫酷基）-N-(3-節氧基-7-甲氧基糞基）甘 氨酸甲醋在40mLS氣乙酸/二氯甲燒（1 : 1)中的溶液于室溫攬拌30分鐘。在減壓下除 去溶劑。將二氯甲燒加入到殘余物中，然后在減壓下（4x)除去，得到油狀固體，將其與乙酸 一起研磨（16小時），得到標題化合物，為固體，
[0047]mp137-139 。；H-匪R(CDCl) : 5 8. 01(S，1H) ,7. 58(d，J =8. 83Hz，1H)， 7. 51-7. 32(m5H)，7. 23-7. 05 (m，3H)，5. 17 (s，寬，2H)，5. 15 (s，2H)，4. 39 (s，2H)，3. 85 (s， 3H)，3. 67 (s，3H).MS(M+1) :431.分析：CMOS:計算值C