對苯二酚法尼基類化合物的應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及化合物應用領域，具體設及對苯二酪法尼基類化合物的應用。
【背景技術】
[0002] 隨著社會的發展，人們生活水平的不斷提高和飲食結構的調整，飲食呈富余化趨 勢，導致代謝類疾病的發病率不斷提高，其中W高血糖W及高血脂最引人關注，目前全世界 糖尿病人數為2億人左右，并W驚人的速度每年遞增。中國糖尿病人數為4千萬，占世界糖 尿病人群總數的1/5。另外，因血脂升高導致的動脈粥樣硬化、冠屯、病等屯、血管疾病發病率 逐年升高，并有年輕化趨勢。降血糖、降血脂藥物已經成為藥物研究的重點之一。
[0003] 近年來，徑甲戊二酷輔酶A還原酶抑制劑類藥物開發成功，是降血脂藥物研究的 突破性進展。運類藥物可W競爭性的抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMG-CoA還原酶，從 而降低體內內源性合成的膽固醇水平，是目前治療高膽固醇血癥中療效良好的藥物。
[0004]a-葡萄糖巧酶是一組位于小腸絨毛膜刷狀緣上的水解酶，包括a-淀粉酶、麥芽 糖酶、異麥芽糖酶、薦糖酶、乳糖酶、海藻糖酶等。主要參與人體內碳水化合物的消化和吸 收。a-葡萄糖巧酶抑制劑通過競爭性或非競爭性抑制小腸刷狀緣上的a-葡萄糖巧酶，延 遲寡糖或多糖轉化成可吸收單糖的過程，從而有效抑制糖尿病人餐后血糖升高幅度，使血 糖平穩且緩慢地維持在一定的水平，是治療單純飲食控制無效的2型糖尿病患者的一線降 糖藥物。
[0005]目前市場上使用的a-葡萄糖巧酶抑制劑類藥物主要為阿卡波糖、伏格列波糖、 米格列醇等，但是值得注意的是，目前使用的運些抑制劑都帶來了不同程度上的毒副作用， 如胃腸道副作用、等麻疹、肝功能障礙、屯、血管系統風險等。
[0006] 因此，發掘新的更安全強效的可用于預防或治療高血糖W及高血脂的藥物是必要 和緊迫的。
[0007] 糖尿病患者中II型糖尿病占了大多數。膜島素抵抗是II型糖尿病發病的關鍵因 素，蛋白酪氨酸憐醋酶IB(PTPIB)在膜島素抵抗的形成中起到關鍵的作用。研究證實PTP1B 作為膜島素信號通路的負調節因子，可W將被激活的膜島素受體或其底物的酪氨酸殘基去 憐酸化，從而終止膜島素信號通路，引起機體對膜島素的抵抗，形成機體膜島素相對缺乏進 而發展為II型糖尿病。在動物研究中顯示，PTP1B基因敲除小鼠在糖耐量和膜島素耐量試 驗中表現出對膜島素敏感度的顯著提高。因而PTP1B抑制劑可作為一種新型的II型糖尿 病治療藥物而發揮重要的作用。
[0008] 非酒精性脂肪肝是一種無過量飲酒史的肝實質細胞出現脂變為特征的臨床病理 綜合征，近年來，發病率不斷上升，肥胖、糖尿病人脂肪肝的患病率更高。不少學者認為運是 隱源性肝硬化或非活動性小結節性肝硬化的前期病變，因此已成為全球普遍關注的醫學問 題和社會問題。其治療基本原則是及早治療，防止并發癥。目前醫學上并無治療非酒精性 脂肪肝的有效手段，藥物治療尚停留在探索階段，如膜島素增敏劑、抗氧化劑等，但運些藥 物的效果差強人意，因此，研究安全有效的治療非酒精性脂肪肝的藥物是當前一項誘人且 有挑戰性的任務。
[0009] 腫瘤目前是嚴重危害的人類健康的疾病之一。腫瘤起因于生理失控的細胞增殖影 響了人體的正常生理條件，從而產生了嚴重的病理反應，經常導致死亡。在目前眾多的治療 方法中，化療藥物可W隨血液循環到達全身各部，故而化學療法（包括免疫療法）在原發 癌、繼發轉移癌和白血病的治療中發揮著不可代替的作用。
[0010] 由于傳統化療藥物的毒性、副作用和耐藥性的不斷出現，使得抗腫瘤化療療效降 低或療效失效，因此，尋找新型抗腫瘤藥物，已經迫在眉睫。
[0011] 核受體（nuclearrec巧tor)是一類分布于胞漿或細胞核內的細胞內受體，本質 上都是受配體調控的轉錄因子，均在核內啟動信號傳導并影響基因轉錄。根據結構與功能 不同，可W將核受體分為兩類：1類固醇激素受體；2非類固醇激素受體（甲狀腺素受體）。 此類受體位于核內，多W同源或異源二聚體的形式與DNA或其它蛋白質結合，配體入核與 受體結合后，激活受體調芐基因轉錄。視黃醇類受體巧etinoidXrec巧to;r，RXR)屬于非 類固醇受體類，腺R分為a,P和丫S種亞型，其中W腺Ra最為重要，廣泛分布在生物 體肝臟、腎臟、脾臟、胎盤和表皮細胞中。RXR能和非類固醇激素核受體超家族中的許多成 員形成異源二聚體，在調控大量核激素信號途徑中扮演著重要的角色，參與代謝、生長、發 育、分化、死亡和免疫等幾乎所有的生理過程的調節，其異常與人體的許多疾病如癌癥、屯、 血管疾病、糖尿病和癡呆癥密切相關。由于R)(R對信號傳導通路的調控作用可被特定的RXR 配體調節，又由于選擇性作用RXR信號傳導通路的配體化合物，在降低由于與其它受體相 互作用引起的毒副作用方面具有明顯的優勢，因此RXR是篩選抗腫瘤藥物的一個理想的分 子祀點。
【發明內容】
[0012] 本發明提供了一種對苯二酪法尼基類化合物及其藥用鹽作為a-葡萄糖巧酶或 HMG-CoA還原酶抑制劑、或制備治療和/或預防II型糖尿病或高血脂癥的藥物，或制備具有 降血糖及降血脂作用的食品或功能保健品的應用，通過本發明的對苯二酪法尼基類化合物 及其藥用鹽制備的抑制劑、藥物、食品或保健品無毒副作用，治療效果顯著。
[0013] 為此，本發明的第一方面，提供對苯二酪法尼基類化合物及其藥用鹽在如下（1) 至（14)任一項中的應用：
[0014] (1)作為a-葡萄糖巧酶抑制劑；
[0015] (2)制備治療和/或預防II型糖尿病的藥物；
[0016] (3)制備抑制a-葡萄糖巧酶的藥物；
[0017] (4)作為HMG-CoA還原酶抑制劑；
[001引 （5)制備治療和/或預防局血脂癥的藥物；
[0019] (6)制備抑制HMG-CoA還原酶的藥物；
[0020](7)制備具有降血糖及降血脂作用的藥物或功能保健品；
[0021] (8)制備具有治療或預防非酒精性脂肪肝的藥物或功能保健品；
[0022] (9)制備具有二型糖尿病并非酒精性脂肪肝的藥物或功能性保健品；
[0023] (10)制備預防和/或治療癌癥或抑制腫瘤細胞增殖的藥物或功能性保健品；
[0024] (11)作為RXR a受體結合抑制劑；
[002引（。）制備作為RXRa受體結合抑制劑的藥物；
[0026] (13)作為蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制劑；
[0027] (14)制備作為蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制劑的藥物。
[0028] 所述對苯二酪法尼基類化合物為如下式1至式17中任一所示的化合物：
[0029]
[0030]
[0031] 本發明的第二方面，提供一種組合物在如下（1)至（14)任一項中的應用，所述組 合物包含至少一種W上所述式1至式17中所示的化合物或其藥用鹽：
[0032] (1)作為a-葡萄糖巧酶抑制劑；
[0033] (2)制備治療和/或預防II型糖尿病的藥物；
[0034] (3)制備抑制a-葡萄糖巧酶的藥物；
[00對 （4)作為HMG-CoA還原酶抑制劑；
[0036] (5)制備治療和/或預防高血脂癥的藥物；
[0037] (6)制備抑制HMG-CoA還原酶的藥物；
[003引（7)制備具有降血糖及降血脂作用的藥物或功能保健品；
[0039] (8)制備具有治療或預防非酒精性脂肪肝的藥物或功能保健品；
[0040] (9)制備具有二型糖尿病并非酒精性脂肪肝的藥物或功能性保健品；
[0041] (10)制備預防和/或治療癌癥或抑制腫瘤細胞增殖的藥物或功能性保健品；
[004引（11)作為RXRa受體結合抑制劑；
[004引制備作為RXRa受體結合抑制劑的藥物；
[0044] (13)作為蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制劑；
[0045] (14)制備作為蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制劑的藥物。
[0046] 本發明還提供了一種具有降血糖作用的組合物，所述組合物包括權利要求2中式 3中所示的化合物與二甲雙脈。
[0047] 在上述技術方案中，所述抑制劑或藥物為注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、 口服液、膏劑、霜劑或噴劑。
[0048] 在上述技術方案中，所述藥物或功能保健品為口服液、茶飲、含片、膠囊、飲品或泡 騰片。
[0049] 在上述技術方案中，所述藥物或功能保健品用于日常保健、預防糖尿病、高血脂癥 和非酒精性脂肪肝，或在糖尿病、高血脂癥和非酒精性脂肪肝的治療過程中/后起輔助作 用。
[0050] 在上述技術方案中，所述抑制劑或藥物包括一種或W上藥學上可接受的輔料。
[0051] 在上述技術方案中，所述輔料包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合 劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑和緩釋劑。
[0052] 在上述技術方案中，所述藥物通過口服、胃腸內給藥、注射、噴射、物理或化學介導 等方法給藥，或是被其他物質混合或包裹后給藥。
[0053] 在上述技術方案中，所述癌癥為肝癌、肺癌、直腸癌、宮頸癌、白血病、胃癌、前列腺 癌或乳腺癌；
[0054] 所述腫瘤細胞為肝癌細胞、肺癌細胞、直腸癌細胞、宮頸癌細胞、白血病細胞、胃癌 細胞、前列腺癌細胞或乳腺癌細胞；進一步地，為人肝癌細胞、人前列腺癌細胞、人肺癌細 胞、人結直腸癌細胞、人宮頸癌細胞、人白血病細胞、人胃癌細胞或人乳腺癌細胞。
[0055] 所述人肝癌細胞具體為化pG2細胞；所述人前列腺癌細胞具體為PC-3細胞；所 述人肺癌細胞具體為A549細胞；所述人結直腸癌細胞具體為HCT-15細胞；所述人宮頸 癌細胞具體為化La細胞；所述人白血病細胞具體為K-562細胞；所述人胃癌細胞具體為 SGC-7901細胞；所述人乳腺癌細胞具體為MCF7細胞。
[0056] 本發明提供的對苯二酪法尼基類化合物及其藥用鹽可作為a-葡萄糖巧酶或 HMG-CoA還原酶抑制劑、或制備治療和/或預防II型糖尿病或高血脂癥的藥物，或制備具 有降血糖及降血脂作用的藥物或功能保健品，或制備預防和/或治療癌癥或抑制腫瘤細胞 增殖的藥物或功能保健品，或制備具有治療或預防非酒精性脂肪肝的藥物或功能保健品， 或作為RXRa受體結合抑制劑，或制備作為RXRa受體結合抑制劑的藥物，或作為蛋白酪氨 酸憐酸酶1B抑制劑，或制備作為蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制劑的藥物的應用；實驗證明，本 發明提供的對苯二酪法尼基類化合物可有效抑制a-葡萄糖巧酶、HMG-CoA還原酶及蛋白 酪氨酸憐酸酶1B，并且在降低血糖和血脂及非酒精性脂肪肝的治療和預防方面也有顯著效 果，本發明的對苯二酪法尼基類化合物還可作為RXRa受體結合抑制劑，對預防和/或治療 癌癥或抑制腫瘤細胞增殖也有明顯效果。
【附圖說明】
[0057] 圖1A為實施例9提供的正常對照組小鼠肝臟組織切片顯微照片；圖1B為模型對 照組H(Ay小鼠肝臟組織切片顯微照片；圖1C為化合物3 (lOmg/kg)給藥組H(Ay小鼠肝臟 組織切片顯微照片；圖1D為為化合物3 (20mg/kg)給藥組H(Ay小鼠肝臟組織切片顯微照 片；圖1E為化合物4 (lOmg/kg)給藥組H(Ay小鼠肝臟組織切片顯微照片；圖1F為化合物 4(20mg/kg)給藥組H(Ay小鼠肝臟組織切片顯微照片；
[0058] 圖2A為實施例10提供的正常對照組Wister大鼠肝組織切片顯微照片 (肥:20X);圖2B為模型組Wister大鼠肝組織切片顯微照片；圖2C為化合物3給藥（lOmg/ kg)Wister大鼠肝組織切片顯微照片；圖2D為化合物3給藥（20mg/kg)Wister大鼠肝組織 切片顯微照片；圖沈為化合物4給藥（10mg/kg)Wister大鼠肝組織切片顯微照片；圖2F為 化合物4給藥（20mg/kg)Wister大鼠肝組織切片顯微照片。
【具體實施方式】
[0059] 下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規方法。
[0060] 下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。
[0061] 靈芝子實體購自北京同仁堂藥店。
[006引 a-葡萄糖巧酶：購買自Sigma公司（貨號為G5003) ;HMG-CoA:購買自Sigma公司 (貨號為24895729) ;NADPH:購買自Sigma公司（貨號為10107824001) 4-硝基苯-a-D-化 喃葡萄糖巧：購買自百靈威科技有限公司（貨號為270305);葡萄糖測定試劑盒（貨號為 E1010):購買自普利萊基因技術有限公司；鏈脈霉素：購買自百靈威科技有限公司（貨號 為M02540)。wistar雄性大鼠（SPF級）：北京維通利華實驗動物技術有限公司。
[0063] 人肝癌細胞化pG2購自ATCC，產品目錄號為皿-8065。
[0064] 人前列腺癌細胞PC3購自ATCC，產品目錄號為邸L-1435。
[0065] 人肺癌細胞A549購自ATCC，產品目錄號為0^-185。
[0066] 人結直腸癌細胞肥T-15購自ATCC，產品目錄號為0^-225。
[0067] 人宮頸癌細胞化La購自ATCC，產品目錄