一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的口服片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種富馬酸替諾福韋二化巧醋的口服片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 富馬酸替諾福韋二化巧醋（Tenofovirdisoproxilfumarate)是替諾福韋的醋類 前體藥物，屬于新型核巧酸類逆轉錄酶抑制劑，經口服后水解為替諾福韋，然后被細胞激酶 磯酸化，生成具有藥理活性的代謝產物替諾福韋二磯酸，后者與5' -H磯酸脫氧腺甘酸競 爭，參與病毒DNA的合成，進入病毒DNA后，由于缺乏3' -0H基團，因而導致DNA延長受阻， 進而阻斷病毒的復制。因其具有顯著的抗己肝病毒和抗艾滋病毒類療效，無/低耐藥性，且 對人體的低毒性，臨床上有明顯優勢，應用于治療HIV、皿V感染的用法用量為口服，每日一 次，每次300mg。
[0003]因富馬酸替諾福韋二化巧醋遇水容易聚集，快速攬拌時亦不分散。送一性質導致 制劑中出現"崩而不散"的情況，使溶出度降低，生物利用度降低，針對送種情況，通常的解 決方法是加大輔料用量，W減少原料間相互接觸，目前應用的富馬酸替諾福韋二化巧醋片 (吉里德科學公司）即采取了送種方法，盡管使其制劑的溶出達到了合理的水平，快速溶出， 空腹口服生物利用度達到了 25%，但片重增加，活性成分占片重的比例僅為45%左右。為 防止不合理的藥品規格給臨床用藥帶來混亂，國家食品藥品監督管理局要求應當根據藥品 用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，富馬酸替諾福韋二化巧醋單次用量為300 mg,含富馬酸替諾福韋二化巧醋300mg的口服片劑的總重量達到700mg，片劑的過大過重， 會產生一定的吞咽問題，尤其對一些如老年人、兒童和有吞咽困難的患者依從性差。
[0004]CN201110141124通過將富馬酸替諾福韋二化巧醋制備成分散片藥物制劑解決其 吞咽困難的問題，但分散片在生產過程中，一般要求將原料藥進行微粉化處理，增加了生產 工序。同時質量要求相對較高，質量標準控制難度較大，而且其在制劑處方工藝中使用了 十二烷基硫酸鋼，十二烷基硫酸鋼對眼、皮膚、呼吸系統、粘膜存在刺激作用，并且富馬酸替 諾福韋二化巧醋味極苦，制備成分散片較難掩味，服用時口感不佳。
[0005]CN200810015780涉及含有替諾福韋醋鹽或其藥理活性衍生物的藥物制劑的制備 工藝，盡管其在說明書中提及了可W制備富馬酸替諾福韋藥用鹽占總組成5%-95% (w/w)的 制劑，但實施例中含富馬酸替諾福韋藥用鹽的片劑富馬酸替諾福韋藥用鹽的含量最高僅為 52. 63%，且制劑方法上并無創新，僅采用常規方法，也沒有公開制劑的溶出情況，經實踐，采 用常規方法制備制劑，當富馬酸替諾福韋藥用鹽的含量超過50% (w/w)時，藥物的溶出將變 得緩慢，"崩而不散"。
[0006]
【發明內容】
[0007]本發明要解決的技術問題是提供一種富馬酸替諾福韋二化巧醋的口服片劑及其 制備方法，該口服片劑與現有技術相比，在保持相似溶出的基礎上，減少了輔料的用量，總 片重可減輕約20~40%，片劑體積大大縮小，降低吞咽難度，患者更易接受。
[000引為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案： 一種富馬酸替諾福韋二化巧醋的口服片劑，其由下述組分組成： 通過下列步驟制備
' ' 1) 分別稱取各物料； 2) 取10~30°C溶液，加入預膠化淀粉，配置成濃度為5~25% (w/v)的預膠化淀粉混 懸液，所述溶液由水和己醇組成，其中己醇所占體積比為0~70% (v/v); 3) 將富馬酸替諾福韋二化巧醋、填充劑、第一崩解劑充分混合，混合后加入預膠化淀粉 混懸液制粒； 4) 濕顆粒干燥至顆粒水分，得干顆粒； 5) 干顆粒整粒； 6) 步驟5)所得顆粒加入第二崩解劑和潤滑劑總混； 7) 按理論片重壓片。
[0009] 進一步，所述填充劑優選自乳糖，微晶纖維素，甘露醇，淀粉，糖粉，糊精。
[0010] 進一步，所述第一崩解劑選自交聯駿甲基纖維素鋼、駿甲淀粉鋼、交聯聚維麗、低 取代居丙纖維素。
[0011] 進一步，所述第二崩解劑選自交聯駿甲基纖維素鋼、駿甲淀粉鋼、交聯聚維麗、低 取代居丙纖維素中。
[0012] 進一步，所述潤滑劑選自；硬脂酸鎮，微粉硅膠，滑石粉。
[0013] 進一步；優選的處方組分和配比如下；5%(w/w)富馬酸替諾福韋二化巧醋，填充劑 為5%(w/w)乳糖和16%(w/w)微晶纖維素，第一崩解劑為5%(w/w)交聯居甲基纖維素鋼，第 二崩解劑為2%(w/w)交聯居甲基纖維素鋼，潤滑劑為1.5%(w/w)硬脂酸鎮，及5.5%(w/w)預 膠化淀粉 更進一步，制備過程中所用的預膠化淀粉混懸液濃度配置為10% (w/v)。
[0014] 還可對所公開的富馬酸替諾福韋二化巧醋的口服片劑進行包衣，制備成包衣片 劑，特別是胃溶型薄膜包衣片劑。
[0015] 與現有技術相比，本發明的有益效果在于： 1.片重減輕，片劑體積縮小，但溶出與現有片劑相似，易于吞咽，患者更易接受，提高患 者特別是一些如老年人、兒童和有吞咽困難的患者的依從性。
[0016] 2.片重的減輕即意味著輔料用量的減少，可降低產品成本。
[0017] 預膠化淀粉為改性淀粉，系白色或類白色適當粗到細的粉末，無莫、微有特殊口 感，在制藥領域常用作口服片劑和膠囊劑的粘合劑、稀釋劑和崩解劑。常用于干法壓片的粘 和劑。用于濕法制粒時常用6(TC左右純化水制備一定濃度的混懸液用作粘合劑，本發明所 公開的富馬酸替諾福韋二化巧醋的口服片劑，用常溫（10~3(TC)溶液，制備預膠化淀粉 混懸液，用作粘合劑，混懸液狀態下的預膠化淀粉可w對原料進行一定程度的包裹，阻礙原 料聚集，常溫制備的預膠化淀粉混懸液不"糊化"，保留了淀粉的崩解作用，并且粘合作用有 限，不會導致顆粒硬度過大，影響溶出，從而使本發明所公開的富馬酸替諾福韋二化巧醋的 口服片劑具有上述有益效果。
【具體實施方式】
[0018] W下通過具體實施例再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此 理解為本發明上述主題的范圍僅局限于W下的實例。在不脫離本發明上述技術思想的情況 下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的范 圍內。
[001引 實施例1 : 處方：
制備方法;1)分別稱取各物料；2)取400ml純化水acre)，在攬拌狀態下加入預膠化 淀粉，充分攬拌10分鐘，配置成約5% (w/v)的預膠化淀粉混懸液；3)將富馬酸替諾福韋二 化巧醋、微晶纖維素、甘露醇、駿甲淀粉鋼充分混合，混合后加入預膠化淀粉混懸液制成軟 材，擠壓制粒；4)濕顆粒干燥箱內干燥至顆粒水分不大于1. 5%，干燥溫度55°C;5)干顆粒過 20目篩整粒；6)整粒后顆粒加入交聯聚維麗和微粉硅膠總混；7)按理論片重（545. 5mg)壓 片。
[0020] 實施例2 : 處方：
制備方法；1)分別稱取各物料；2)取100ml純化水（2(TC)，加入預膠化淀粉，充分攬 拌45分鐘，配置成約20% (w/v)的預膠化淀粉混懸液；3)將富馬酸替諾福韋二化巧醋、乳 糖、低取代居丙纖維素12.0g置于高速攬拌制粒機內混合，混合后加入預膠化淀粉混懸液 制粒；4)濕顆粒置流化床制粒機中干燥至顆粒水分不大于1. 5%，干燥溫度6(TC;5)干顆粒 過18目篩整粒；6)整粒后顆粒加入低取代居丙纖維素6. 0g和