含有鹽酸帕唑帕尼的藥物制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，設計用于治療晚期腎癌或接受過前期化療的晚期軟組 織肉瘤的鹽酸帕哇帕尼藥物制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸帕哇帕尼化學名為5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-日引哇-6-基）甲氨基]-2-嚼 巧基]氨基]-2-甲基-苯礙醜胺鹽酸鹽，是由英國GlaxoSmithKline公司研發的第二代 酪氨酸激酶抑制劑，對血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR)-2、血小板源性生長因子受體 (PDGFR)及c-Kit等具有明顯抑制作用，2010年4月在美國上市，商品名為Vomenr，規格 為0. 2g、0. 4g(WC21H23N7O2S計）。本品對腎細胞癌、非小細胞肺癌、肉瘤等多種腫瘤有抑制 作用，口服生物利用度和藥物動力學性質均較好，不良作用少。
[0003] 研究中發現，％地始0#巧溶出過程中，其溶出行為如下：片劑溶出過程中基本不 膨脹，崩解后分散很細，總體溶出度符合速釋制劑的一般要求，但是批間溶出結果波動較 大，送種現象與抑A公開的資料表述是一致的。Vblxienf''抑A的化emistryReview中提 至IJ，'佩比的密度非常低，可能與其多孔性高有關，送種多孔性高的性質導致其溶出行 為變差。
[0004] 鹽酸帕哇帕尼2013年全球銷售額為5億美元，根據化omsonReuters預測，2019 年鹽酸帕哇帕尼的全球銷售額將達到12億美元，市場前景巨大。獲得溶出波動性更小的藥 物制劑對活性化合物的吸收與生物利用度有直接關系，而且會有積極的市場和應用價值。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于解決上述技術問題，是提供一種高硬度，溶出度波動小的鹽酸 帕哇帕尼制劑。
[0006] 本發明的技術方案是通過下列方式實現的：
[0007] -種含有鹽酸帕哇帕尼的制劑，由鹽酸帕哇帕尼、崩解劑、稀釋劑、粘合劑和潤滑 劑組成，其中各組分的重量百分比如下：
[0008] 親酸帷獨帕巧 40~80% 梅解荊 ！~20% 稀釋調 10…30% 潤術劑 化!.、-;"巧'。 梢幹劑 >-10%
[0009] 上述各組分的重量百分比之和為100%。
[0010] 優選的，所述的鹽酸帕哇帕尼制劑中各組分的重量百分比如下：
[0011] 鹽酸帷雜帕化 50.、.75% 嚇解荊 3~20% 稀釋劑 i5~25% 澗猶劑 5% 粘合誦 3~!()％
[0012] 上述各組分的重量百分比之和為100%。
[0013] 優選的，所述的崩解劑選自交聯駿甲基纖維素鋼、駿甲淀粉鋼、交聯聚維麗中的一 種或多種。更優選的，所述崩解劑為駿甲淀粉鋼，其用量為3%~15%。
[0014] 優選的，所述稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖或甘露醇中的一種或多種。更優選的， 所述稀釋劑為微晶纖維素，其用量為15%~25%。
[0015] 優選的，所述粘合劑選自居丙甲纖維素、聚維麗或居丙基纖維素中的一種或多種。 更優選的，所述粘合劑為聚維麗，其用量為3~10%。
[0016] 優選的，所述鹽酸帕哇帕尼的粒徑0 <d(0. 9) < 20ym。
[0017] 優選的，所述制劑壓片時的硬度為大于等于lOkg/cm2,小于等于50kg/cm2,優選 的，所述制劑壓片時的硬度為大于等于lOkg/cm2,小于等于30kg/cm2。
[001引進一步的，0. 4g規格所壓片劑的硬度值用Wi代表，0. 2g規格所壓片劑的硬度用胖2 代表。
[001引進一步優選的，所述制劑壓片時0. 4g規格所壓片劑的硬度為18kg/cm2《Wi《30kg/cm2 ;0. 2g規格所壓片劑的硬度為10kg/cm2《W2《20kg/cm2。
[0020] 本發明的另一目的還在于提供一種制備所述鹽酸帕哇帕尼藥物制劑的方法，包括 將鹽酸帕哇帕尼、崩解劑、稀釋劑和稀釋劑過篩混勻，潤濕制粒后加入潤滑劑，壓片制得，任 選的，還包括包衣的過程。
[0021] 優選的，所述鹽酸帕哇帕尼藥物制劑制備時，〇.4g規格所壓片劑的硬度 胖1> 18kg/cm2,0. 2g規格所壓片劑的硬度胖2>lOkg/cm2。
[0022] 進一步優選的，0. 4g規格所壓片劑的硬度為18kg/cm2《Wi《50kg/cm2 ;0. 2g規 格所壓片劑的硬度為lOkg/cm2《Wz《30kg/cm2,特別優選的，18kg/cm2《Wi《30kg/cm2， 10kg/cm2《W2《20kg/cm2。
[0023] 我們在研究過程中棍奇的發現，通過增加片劑硬度，可W達到與原研一致的溶出 結果，且波動較原研參比制劑小。
【附圖說明】
[0024]圖1為實施例一片劑與原研產品溶出比較（崩解劑用量3%、粘合劑用量3%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[00巧]圖2為實施例二片劑與原研產品溶出比較（崩解劑用量3%、粘合劑用量5%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[0026] 圖3為實施例H片劑與原研產品溶出比較（崩解劑用量3%、粘合劑用量10%，硬 度18~20kg/cm2);
[0027] 圖4為實施例四片劑與原研產品溶出比較（崩解劑用量5%、粘合劑用量5%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[0028] 圖5為實施例五片劑與原研產品溶出比較（崩解劑用量10%、粘合劑用量5%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[0029] 圖6為實施例六片劑與原研產品溶出比較（崩解劑用量15%、粘合劑用量5%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[0030] 圖7為實施例走片劑與原研產品溶出比較（崩解劑用量5%、粘合劑用量5%，硬 度 20 ~23kg/cm2);
[003。圖8為實施例八片劑與原研產品溶出比較（崩解劑用量5%、粘合劑用量5%，硬 度 24 ~28kg/cm2)。
【具體實施方式】
[0032] 下面將結合具體實施例，對本發明的實施方案進行詳細描述。下面實施例僅用于 說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。
[0033] 實施例1
[0034] 1. 1片劑的組成（mg/片）
[0035] 激議躺峨幌尷 4銷.4
[0036] 徽齡纖報;載 165 綾甲綻粉納 19.2 聚維關 19.2 鎖髓畿犧 3.2 歐已代 20 總S 660。
[0037] 1. 2制備
[0038] 將上述處方量鹽酸帕哇帕尼、微晶纖維素、駿甲淀粉鋼、聚維麗過篩混勻，加潤濕 劑潤濕制粒，過30目篩濕整粒，45C干燥30min，30目篩整粒，加硬脂酸鎮總混lOmin，中控 含量，采用17*8mm沖釘壓片，控制硬度18~20kg/cm2。包衣，控制包衣增重為3%。
[00測 實施例2
[0040] 2.1片劑的組成（mg/片）
[0041] 鹽酸軸哇鶴尼 433.4 徽錦紳錐素 152.2 綾甲綻粉鍊 19.2 聚維麵 32.0 硬脂潑鎮 3.2 歐義 20 總 jK' 660。
[0042] 2. 2 制備
[0043] 將上述處方量鹽酸帕哇帕尼、微晶纖維素、駿甲淀粉鋼、聚維麗過篩混勻，加潤濕 劑潤濕制粒，過30目篩濕整粒，45C干燥30min，30目篩整粒，加硬脂酸鎮總混lOmin，中控 含量，采用17*8mm沖釘壓片，控制硬度18~20kg/cm2。包衣，控制包衣增重為3%。
[0044] 實施例3
[0045] 3.1片劑的組成（mg/片）
[0046] 遮酸販嗤賴思 433.4 徽觀纖維索
[0047] 綾甲淀粉鍋 化2 聚錐醜 64,0 鎖脂潑憐 3.2 懷化 嫌 總巧 6說U
[0048] 3. 2 制備
[0049] 將上述處方量鹽酸帕哇帕尼、微晶纖維素、駿甲淀粉鋼、聚維麗過篩混勻，加潤濕 劑潤濕制粒，過30目篩濕整粒，45C干燥30min，30目篩整粒，加硬脂酸鎮總混lOmin，中