具有可調節的藥物釋放曲線的多層可生物降解的裝置的制造方法
【專利說明】具有可調節的藥物釋放曲線的多層可生物降解的裝置 發明領域
[0001] 本發明一般涉及用于藥物遞送的裝置，其包括無支撐物的多層可生物降解的裝 置，具體地，用于促進醫源性創傷的恢復和減少手術后損傷的形成。
[0002] 發明背景
[0003] 人解剖學的創傷可由介入性的、微創的和/或手術中的外科手術操作、動作、疾 病、和/或潛在的病況引起。例如，在治療鼻竇炎的外科手術期間一般形成醫源性創傷，并 且由于竇的復雜的局部解剖學，其可延長恢復周期。另外，人解剖學的某些部分容易發生手 術后損傷的發展，其常常需要通過隨后的外科介入進行治療。
[0004] 鼻竇炎是鼻側竇的炎癥，一般是由于傳染、過敏或自身免疫問題。慢性鼻竇炎影響 所有年齡段的人群并且在美國是比較普遍的慢性疾病，影響三千七百萬的美國人。慢性鼻 竇炎可持續12周或更長。對于對保守的醫學治療無反應或在存在與那些病況相關聯的并 發癥的情況下的急性/間歇性鼻竇炎（rhinosinusitis)和慢性/持續性鼻竇炎一般預約 外科手術，但是是微創的。已經提出患病的鼻竇黏膜的功能性內窺鏡鼻竇手術（FESS)來通 過天然孔使能夠通氣，并且使用微創的內窺鏡技術恢復粘膜纖毛清除率。雖然FESS已經證 明是治療慢性鼻竇炎的有效的操作，但是該外科手術的后果可由手術的病理學變得明顯的 復雜，包括延時的創傷恢復、鼻竇通道的狹窄（大約占病例的20-30% )、粘連、和息肉的形 成。已經開發各種機械手段諸如鼻支架和填塞物來治療這樣的創傷；然而，經驗表明這些方 法不提供解決并發癥的有效途徑。
[0005] 使用治療劑諸如類固醇的醫源性創傷的藥物治療已經顯示了降低手術后并發癥。 然而，在現有技術中不存在在期望的時間范圍期間在鼻竇腔內遞送合適劑量的治療劑的有 效方式。
[0006] 球囊鼻竇擴張是治療慢性鼻竇炎的相對新的技術，該技術使用球囊膨脹打開阻塞 的通道。雖然在應用中比FESS有更多限制，但是對有限的或溫和的鼻竇疾病，該方式可成 為治療的選擇。因此，提供有效的裝置用于在球囊鼻竇擴張后的時間期間內將治療劑遞送 至鼻竇組織將是期望的。
[0007] 轉讓給本發明的受讓人的Hakimimehr的美國專利申請公布號2011/0071498和 2011/0071499一一其兩者的內容在此通過引用被并入一一描述了具有固體纖維蛋白原和 任選地具有固體凝血酶的無支撐膜的裝置，其配置為薄片的形式。可配置該裝置以隨時間 釋放治療劑。
[0008] 提供諸如前述Hakimimehr公開中描述的裝置將是期望的，其允許在相同的時間 曲線期間釋放不同的治療劑和/或在不同的時間曲線期間釋放不同的治療劑。
【發明內容】
[0009] 鑒于前述，本發明涉及用于提供適合于醫療應用，特別是治療、支撐、保護或連接 變弱的組織或血管的可生物降解的多層裝置和用于促進源于醫源性起因、疾病或潛在病況 的這些的恢復的方法和設備。有利地，本發明的多層裝置由具有不同于彼此的特性的多膜 層形成，如，配置為以相同或不同的釋放時間釋放相同或不同的治療劑、不同的粘合性質、 不同的勁度性質、和/或不同的溶解度性質。
[0010] 根據本發明的一個方面，提供一種裝置，其包括第一膜層和結合至第一膜層的第 二膜層。第一膜層包括固體纖維蛋白原并且通過處理（如，干燥）第一組合物持續第一時 間間隔以產生第一膜層的第一特性形成第一膜層。第二膜層包括固體纖維蛋白原并且通過 處理（如，干燥）第二組合物持續第二時間間隔以產生第二膜層的第二特性形成第二膜層。 優選地，第二特性不同于第一特性。如本領域普通技術人員將理解，雖然本文中描述的裝置 一般被描述為具有兩層膜層，但是根據本發明的原理構建的裝置可包括由多個不同的組合 物形成的任意數目的膜層。
[0011] 第一膜層進一步可包括第一治療劑和第二膜層進一步可包括第二治療劑，第二治 療劑可以是與第一治療劑相同或不同的類型或數量。當膜層包括治療劑時，第一特性可以 為第一治療劑的第一釋放曲線和第二特性可以為第二治療劑的第二釋放曲線。第一治療劑 或第二治療劑或兩者可包括一種或多種抗炎劑、抗變應性劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗膽堿劑、 抗組織胺、抗凝血劑、抗瘢痕形成劑、抗增生劑、抗高血壓劑、抗再狹窄劑、恢復促進劑、維生 素、蛋白質、基因、生長因子、細胞、RNA或DNA。
[0012] 根據本發明的一些方面，第一特性可以是第一膜層的第一粘合性質，第一膜層的 第一溶解度性質，第一膜層的第一表面糙度或紋理性質，和/或第一膜層的第一勁度性質。 第二特性可以是第二膜層的第二粘合性質，第二膜層的第二溶解度性質，第二膜層的第二 表面糙度或紋理性質和/或第二膜層的第二勁度性質。有利地，這樣的第一性質可以與這 樣的第二性質不同。
[0013] 第一膜層的第一表面糙度或紋理性質可以包括表面突出物、穿孔、微結構、納米結 構、脊紋、小凹陷、或其任意組合，和第二膜層的第二表面糙度或紋理性質可以包括表面突 出物、穿孔、微結構、納米結構、脊紋、小凹陷或其任意組合。
[0014] 可配置裝置以在暴露至水分（如，水、體液）后形成纖維蛋白貼劑（patch)。
[0015] 處理第一組合物的第一時間間隔可以與處理第二組合物的第二時間間隔不同。在 一個實施方式中，第一時間間隔是從第一組合物基本上消除第一量的非水性溶劑所需的時 間量，和第二時間間隔是從第二組合物基本上消除第二量的非水性溶劑所需的時間量。第 一組合物可以與第二組合物不同（如，不同類型的材料和/或不同數量的材料）。第一組合 物可以在形成第一膜層和第二膜層之前、期間或之后結合至第二組合物。
[0016] 第一膜層或第二膜層或兩者的固體纖維蛋白原可以由不加鹽的纖維蛋白原制備。 第一膜層或第二膜層或兩者進一步可以包括鈣鹽，與固體纖維蛋白原混合的固體凝血酶、 增塑劑、使裝置不透射線的造影劑或其任意組合。
[0017] 第一膜層或第二膜層或兩者可以包括表面突出物、穿孔、微結構、納米結構、脊紋、 和/或小凹陷。第一膜層或第二膜層或兩者可以以保護層涂覆、布置在保護層之間和/或 將保護層夾在中間。裝置還可以包括布置在第一膜層和第二膜層之間的中間層。可以配置 中間層溶解以在第一膜層和第二膜層之間制造儲器（reservoir)、孔、空隙或通道。
[0018] 根據本發明的一個方面，提供制作裝置的方法。方法包括通過處理（如，干燥）第 一組合物持續基本上消除第一量非水性溶劑所需的第一時間間隔由第一組合物形成第一 膜層，第一組合物包括固體纖維蛋白原和第一量非水性溶劑（如，乙醇）。方法進一步包括 將第二膜層結合至第一膜層，其中通過處理第二組合物持續基本上消除第二量非水性溶劑 所需的第二時間間隔由第二組合物形成第二膜層，第二組合物包括固體纖維蛋白原和第二 量非水性溶劑（如，乙醇）。第一時間間隔可以與第二時間間隔不同。
[0019] 將第二膜層結合至第一膜層可以包括使用布置在第一膜層和第二膜層之間的中 間層將第二膜層結合至第一膜層。可以配置中間層溶解以在第一膜層和第二膜層之間留下 孔、空隙、儲器和/或通道。將第二膜層結合至第一膜層可以發生在形成第一膜層之前、期 間或之后，和形成第二膜層之前、期間或之后。將第二膜層結合至第一膜層可包括在形成第 二膜層之前將第一膜層連接至第二組合物。另外，將第二膜層結合至第一膜層可包括在第 一膜層上機械地、化學地或電學地沉積、噴涂、澆鑄第二膜層。
[0020] 除了第一量的非水性溶劑不同于第二量的非水性溶劑以外，第一組合物可以基本 上與第二組合物一致。第一膜層和第二膜層具有基本上一致的光學特性。
[0021] 根據本發明的又另一方面，提供了將裝置遞送至身體組織的方法。方法包括將包 括結合至第二膜層的第一膜層的裝置推進至目標位置，和將裝置施加至身體組織。第一膜 層包括固體纖維蛋白原并且通過處理第一組合物持續第一時間間隔以產生第一膜層的第 一特性形成。第二膜層包括固體纖維蛋白原并且通過處理第二組合物持續第二時間間隔以 產生第二膜層的第二特性形成。第二特性可以與第一特性不同。目標位置可以包括但不限 于中空身體器官，諸如食道、胃、腸、支氣管、氣管、氣管的隆凸、肺、喉、尿道、輸尿管、竇道、 耳朵、眼睛、或心臟；層狀體；脈管，諸如血管；創傷；腫瘤；或骨骼，諸如脊柱。
[0022] 推進裝置可以包括使用遞送系統推進裝置。施加裝置可以包括擴張遞送系統的可 擴張的構件。遞送系統可具有保護鞘或保護外層或內層以避免過早的裝置放置或以避免在 將裝置施加至身體組織之前過早暴露第一和第二膜層至水分。裝置可以暫時地附接至遞送 系統并且是可以從遞送系統可釋放的。可以配置遞送系統以在將裝置施加至身體組織的同 時使裝置吻合三維形狀和/或吻合身體組織。在施加至身體組織之后，可以遞送成分至裝 置，使得成分通過為裝置供應活化劑或治療劑增強裝置功能。還可以使用套針、鑷子、鉗子、 和/或夾具將裝置施加身體組織。
【附圖說明】
[0023] 圖1是本發明的裝置的第一說明性實施方式的示意圖。
[0024] 圖2A至2C是具有布置在第一膜層和第二膜層之間的中間層的本發明的裝置的可 選說明性實施方式的示意圖，其中在圖2A中，中間層夾在膜層之間，在圖2B中，中間層被包 在第一膜層和第二膜層中，和圖2C是圖2B的截面圖。
[0025] 圖3A至3C是本發明的裝置的可選的說明性實施方式的示意圖，其中在圖3A中， 兩層膜層夾在保護層之間，在圖3B中夾在穿孔層之間，或在圖3C中用粉末涂覆。
[0026] 圖4是本發明的裝置的另一可選的說明性實施方式的示意圖，其中固體纖維蛋白 原成分的不連續的片段嵌入在水溶性的保護層中。
[0027] 圖5A_f5D分別是本發明的裝置的進一步可選的實施方式的示意圖，以及顯示將圖 5A的裝置施加至目標位置的說明性圖，其中至少固體纖維蛋白原的不連續的膜排布在保護 層上。
[0028] 圖6A-6E是根據本發明形成的制品的說明性構造。
[0029] 圖7A和7B圖解了本發明的裝置可附著至球囊導管的一種方法。
[0030] 圖8A和8B圖解了可用于遞送本發明的裝置的可選的球囊導管。
[0031] 圖9A-9E圖解了在身體組織上布置本發明的裝置的方法。
[0032] 圖10是顯示了作為時間的函數的從示例性膜層釋放藥物的百分比的圖表。
[0033] 圖11是顯示用于分析粘合性質的伸長示例性膜層的力的圖表。
[0034] 發明詳述
[0035] 本發明一般涉及用于治療、恢復、支撐、保護或連接變弱的或損傷的組織或血管的 醫療操作的多層可生物降解裝置，所述變弱的或損傷的組織或血管源于介入性的、微創的 和手術中外科操作、疾病和/或潛在病況。本發明的多層裝置還可用于隔離、封閉、支撐和 /或治療組織，例如，作為竇中的藥物遞送運載工具。
[0036] 根據本發明的一個方面，多層裝置可包含治療劑，諸如藥物、基因或被洗提進入周 圍組織以提供局部治療或進入鄰接的血流以提供全身治療的其它生物活性試劑。可選地， 這樣的藥物、基因或其它生物活性試劑可以作為裝置生物降解物被釋放進入周圍組織或鄰 接的血流。有利地，像前面提到的具有改進的多層構造的Hakimimehr申請的可生物降解的 裝置一樣，配置本發明的多層裝置，由此形成具有不同特性的膜層，例如，以不同的釋放時 間釋放不同的治療劑或達到治療劑遞送速率的更好的控制。
[0037] 本發明的多層裝置還可包括可見的染料或不透射線的材料以在布置期間增強可 見性和裝置的放置。
[0038] 可以使用具有一個或多個可擴張的構件（如，可擴張的籠狀物（cage)、球囊等）的 一個或多個遞送系統和/或使用套針、鑷子、鉗子、夾具等將本文中描述的多層裝置遞送至 身體的部分。
[0039] 多層裝置構造
[0040] 根據本發明的原理構建的多層裝置可以粘合的或者非粘合的狀態制造。多層裝置 還可以非粘合的狀態制造，并在使用之前活化，例如通過在施加或遞