利用透明質酸增加人體肌肉體積的制作方法
【專利說明】利用透明質酸増加人體肌肉體積 發明領域
[0001] 本發明涉及增加人體肌肉的肌肉體積。
[0002] 發明背景
[0003] 許多人對身體形象以及健康感興趣。對一些人來說，有擁有勻稱的手臂、腿部、胸 部以及臀部肌肉等的需要，經常伴隨力量的增強以及整體的健康。考慮到近幾年來人們更 加忙碌的生活方式，對于尋找在不必花費過多時間以及努力的情況下，簡單、無侵害性以及 安全的提高個體手臂、腿部、胸部以及其它肌肉的外觀及力量的方法的興趣有所增加。
[0004] 透明質酸（HA)，也被稱為透明質酸（hyaluronan)或者透明質酸鹽 (hyaluronate)，是公知的由纖維母細胞分泌的自然存在的多糖，并且在所有哺乳動物中都 有發現。它是長的無支鏈的高分子量多糖，由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺的重復二聚 單元組成，并且在身體的所有組織中都有發現，在皮膚、眼睛的玻璃體以及結締組織中含量 較高。當不與其它分子結合時，HA與水結合并形成高度粘稠的溶液，形成凝膠狀物質。
[0005] HA目前具有包括外形美化及治療用途的多種用途。關于治療用途，HA被用作人 眼液體玻璃體的替代物，在眼科手術中起作用；通過直接關節內注射進膝蓋的滑液，治療骨 關節炎（例如，George(1998)Ann. Rheum. Dis. 57:637-40 ;Weiss et al. (1981)Arthritis Rheum. 11 (suppl 1):143-4);控制及治療慢性網球肘或者外上課炎（例如，Petrella et al. (2010)Sports Medicine,Arthroscopy, Rehabilitation, Therapy&Technology 2:4； Orchard and Kountouris (2011) BMJ (2011)342 :d2687);以及通過向喉部甲杓（TA)肌注射 來治療聲帶麻瘦（例如，Wang et al. (2011) Journal of Voice 26(4) :506-514 ;Lee et al. (2010)Thyroid 20(5):513-517)。在外形美化方面，通過直接在人皮膚下進行皮下注 射，HA已被用于提供面部提升、改善皮膚輪廓以及減少由痤瘡、疤痕、損傷或者紋路導致的 皮膚凹陷（例如，Duranti et al. (1998)Dermatol. Surg. 24:1317-25 ;Jordan(2003)Can. J. Ophthalmol. 38:285-8 ;Cheng et al.(2002)0tolaryngol. Clin. North Am. 35:73-85)〇 除被用作主要藥劑之外，HA也被用作次級藥劑，例如粘性誘導組分（例如，Aydin et al. (2007)Auris Nasus Larynx 34(3) :333-8 ;US 2008/0044476)或者作為生物相容性聚 合物（例如，KR 2〇〇8/0100126)。
[0006] 最近，在歐洲，從HA衍生來的一種凝膠Macrolane? (Q-med AB)已被用于身 體塑形以及隆胸。它被用于身體特定區域的整形及體積增加（例如臀部、小腿、胸部 肌肉以及手臂），以及填充身體的凹陷及癥痕（參見URL: stureplanskl iniken. com/ macrolane, asp ；以及 familyhealthguide. co. uk/cosmetic-surgery/macrolane. html)〇 Macrolane?意圖僅用于注射進肌肉上方的皮下皮膚層，而不用于肌肉內或者血管內注射 (Q-Med AB Macrolane Clinical Guide ;或者參見 URL:myfacemybody. com/procedures/ non-surgical/injectabIe-body-contouring-mac rolane/)〇
[0007] 發明概述
[0008] 本發明涉及增加人體肌肉的肌肉體積。本申請還描述了為增加肌肉的肌肉體積進 行的人體肌肉內透明質酸注射。
[0009] 本申請提供增加人體肌肉的肌肉體積的方法，所述方法通過在目標肌肉的一處或 者多處的位置，例如，在肌肉的兩處或者更多，三處或者更多，或者四處或者更多的位置注 射含有透明質酸（HA)的組合物，從而與將組合物注射進肌肉之前相比增加肌肉體積。可以 為外形美化目的或者提高肌肉功能或者性能實施所述肌肉內注射。被注射的肌肉可以選自 手臂肌肉、腿部肌肉、胸部肌肉、背部肌肉以及臀部肌肉。
[0010] 含有HA的組合物可以是含有HA的任意組合物。組合物中HA的分子量可以為 約5, 000道爾頓~約10, 000, 000道爾頓，或者其間的任意值，例如約5, 000道爾頓~約 6, 000, 000道爾頓，約5, 000道爾頓~約2, 000, 000道爾頓，約5, 000道爾頓~1，000, 000 道爾頓，或者例如約5, 000道爾頓~500, 000道爾頓。
[0011] 組合物中交聯HA的濃度可以為約0. 5mg/mL~約40mg/mL，或者其間的任意值，例 如，約0. 5mg/mL~約35mg/mL或者其間的任意值，約0. 5mg/mL~約30mg/mL或者其間的任 意值，約0. 5mg/mL~約25mg/mL或者其間的任意值，或者約0. 5mg/mL~約20mg/mL或者其 間的任意值（參見，例如，US 20100316683,將其以引用的方式并入本文）。
[0012] 組合物的粘度以及彈性（或者硬度）可以是適合注射的任意粘度及彈性。例如， HA組合物的彈性系數（G'）可以為約15Pa~約900Pa，不應認為該范圍有限制性（參見，例 如，Kablik J.et al.，Dermatol Surg 2009;35:302-312,將其以引用的方式并入本文）。
[0013] 含有HA的組合物可以是任意可商購的HA產品。例如，HA組合物可 以選自以下可商購的HA產品中的任一種：Juv6derm? Ultra、Juv6deniiS> UltraPIus、Jwiderm?Plus、 Captique?、Hylaform?、RESTYLANE?' RESTYLANEvgPeiiane?.RESTYLANE?SubQ,RESTYLANEKTouch, Prevelle?、Prevelle Silk?、Macrolane?、Hyalgail?、Syiivisc? (也被稱為 Hylan G-F 20)、Supartz? (也被稱為 Artz?或者 Artzal)、Mod6lis Shape 或者Orthovisc?。
[0014] 可以將組合物直接注射進人體任意數量的肌肉，例如：二頭肌；三頭肌；肱橈肌； 朧肌（brachialis muscle)(朧肌（brachialis anticus));屈腕肌表面間隔；三角肌；股后 肌群的股二頭肌、股薄肌、半腱肌以及半膜肌肌肉；四頭肌的股直肌、股外側肌、股內側肌以 及股中間肌肌肉；小腿的腓腸肌（側面以及中間）、脛骨前肌以及比目魚肌；胸部的胸大肌 以及胸小肌；上背的背闊肌；菱形肌（大的以及小的）；跨越頸部、肩部以及背部的斜方肌； 腹部的腹直肌，以及臀部的臀大肌、臀中肌及臀小肌肌肉。
[0015] 還提供將組合物肌肉內注射進肌肉的注射。本申請提供HA組合物的注射體積為 被注射肌肉的總肌肉體積的約0. 01 %~約25%，或者其間任意值。根據被處理的肌肉的體 積，可以在肌肉內1~100處位置的多個注射部位注射HA組合物。根據外形美化效果和/ 或預期的肌肉性能，注射可以沿將被處理的肌肉均勻分布或者沿將被處理的肌肉集中于一 處或者多處注射部位，例如兩處或者更多、三處或者更多，或者四處或者更多的注射部位。
[0016] 也可以使用體積法注射組合物，以提供在沿單個注射部位深度的多個位置的組合 物的注射。這樣的體積法可以包括：當注射組合物時，從單個注射部位最遠側方向至注射 部位的最近側方向同時撤回針或者插管，從而在單個注射部位將組合物分布在肌肉的多個 層。這樣的在單個注射部位的一處或者多處位置注射組合物的方法可以包括以下步驟：(a) 在注射部位用注射器械刺穿近側的肌肉鞘；(b)將器械定位在注射部位肌肉鞘的最遠側方 向（即第一位置）；(C)在第一位置，將器械拉回以產生負壓，并防止血管內注射，然后注射 組合物；(d)輕輕朝向肌肉鞘近側方向撤回器械至第二位置；（e)在第二位置，拉回器械以 產生負壓，然后在第二位置注射組合物；和（f)根據預期的效果，在任意數量的另外位置重 復步驟（d)以及（e)，每一另外位置定位與上一位置相比更近于肌肉鞘的最近側方向。
[0017] 本申請還提供將組合物注射進待注射肌肉的實時引導。在此方面，在實時超聲機 器或者本領域已知的任何其它肌肉成像的方法的幫助下注射組合物，以在注射組合物的同 時顯示目標肌肉的圖像。
[0018] 本文還描述將約0? 01cc/kg體重的HA組合物~約6. Occ/kg體重（或者其間任 意量）的HA組合物肌肉內注射入待注射的單塊肌肉。例如，每一二頭肌或者三頭肌肌肉 總共可注射約〇. Olcc/kg體重~約2. Occ/kg體重，或者其間任意量；手臂的每一肱肌總共 可注射約0.0 lcc/kg體重~約I. 5cc/kg體重，或者其間任意量；手臂每一肱橈肌總共可注 射約0.0 lcc/kg體重~約0. 8cc/kg體重，或者其間任意量；每一屈腕肌表面間隔總共可注 射約0.0 lcc/kg體重~約0. 8cc/kg體重，或者其間任意量；小腿的每一側面腓腸肌總共可 注射約0. 〇lcc/kg體重~約I. 3cc/kg體重，或者其間任意量；小腿的每一中間腓腸肌總共 可注射約0.0 lcc/kg體重~約I. 3cc/kg體重，或者其間任意量；小腿的每一比目魚肌總共 可注射約0.0 lcc/kg體重~約3. 2cc/kg體重，或者其間任意量；每一全部四頭肌肌肉總共 可注射約0.0 lcc/kg體重~約5. Occ/kg體重，或者其間任意量；每一全部腱肌總共可注射 約0.0 lcc/kg體重~約5. 6cc/kg體重，或者其間任意量；臀部的每一臀大肌總共可注射 約0.0 lcc/kg體重~約6. Occ/kg體重，或者其間任意量；臀部的每一臀中肌總共可注射約 0.0 lcc/kg體重~約2. 3cc/kg體重，或者其間任意量；每一三角肌總共可注射約0.0 lcc/ kg體重~約2. 3cc/kg體重，或者其間任意量；每一斜方肌總共可注射約0.0 lcc/kg體重~ 約2. 3cc/kg體重，或者其間任意量；胸部的每一胸大肌總共可注射約0.0 lcc/kg體重~ 約3. 8cc/kg體重，或者其間任意量；背部的每一背闊肌總共可注射約0.0 lcc/kg體重~ 約4. 4cc/kg體重，或者其間任意量；腹部的每一腹直肌總共可注射約0.0 lcc/kg體重~約 0. 5cc/kg體重，或者其間任意量。
[0019] 也可以周期性地重復注射，視情況可以每月，每兩個月，每3個月，每4個月，每6 個月，每12個月，每15個月，每18個月，每21個月，每24個月，每26個月，每28個月或者 每30個月重復處理。可以實施重復處理以維持肌肉體積或者隨時間逐步增加肌肉體積。
[0020] 對于那些為維持肌肉體積所實施的重復注射（即，不再增大肌肉），HA組合物的另 外的注射可以每1、2、3、6、12、18、24或者30個月，或者其間任意時間重復一次。這些維持 注射可以包含低體積劑量，例如，但不限于，向目標肌肉注射約0. lcc/kg體重~約1.0 cc/ kg體重（或者其間任意量）劑量的HA組合物。注射的劑量以及重復注射的頻率可以取決 于病人個體的身體活動。
[0021] 對于那些為隨時間逐步增大肌肉所實施的重復注射（即，為隨時間達到更大的肌 肉體積），可以以步進的方式實施HA組合物的另外的注射。可以向目標肌肉注射約0.1 cc/ kg體重~約6. Occ/kg體重的初始體積，接下來在初始注射之后約1個月~約8個月或者更 久（或者其間任意時間），向同一肌肉另外注射約〇. lcc/kg體重~約6. Occ/kg體重的HA 組合物，從而達到對初始注射的加成效應。
[0022] 本申請也提供改變人體肌肉輪廓的方法，所述方法包括以下步驟：獲得肌肉輪廓 的圖像，確定肌肉的新輪廓，向肌肉的一處或者多處位置注射含有HA的組合物，例如，兩處 或者更多處，三處或者更多處，或者四處或者更多處的位置，以獲得新的肌肉輪廓，所述注 射導致肌肉輪廓發生改變。
[0023] 本申請也提供上文所述的含有HA的組合物的用途，該用途為與缺少所述組合物 的肌肉的肌肉體積相比，增加人體肌肉的肌肉體積，其中所述組合物用于注射入肌肉。
[0024] 本申請進一步提供包括上文所述的含有HA組合物以及將組合物肌肉內注射進人 體肌肉的使用說明的試劑盒。
[0025] 以上發明概述不一定描述了本發明的所有特征。對本領域的普通技術人員來說， 通過閱讀以下本發明具體實施方案的描述，本申請的其它方面、特征以及優勢將會更清楚。
[0026] 附圖簡要說明
[0027] 通過以下參考附圖的描述，本發明的這些以及其它特征將會更清楚，其中：
[0028] 圖1顯示了實施例1患者A臀部后視圖的數字圖像以舉例說明臀大肌：(A)注射 含有HA的組合物之前；和（B)注射含有HA的組合物之后8周。
[0029] 圖2顯示了實施例1患者A臀部右視圖的數字圖像以舉例說明臀大肌：(A)注射 含有HA的組合物之前；和（B)注射含有HA的組合物之后8周。
[0030] 圖3顯示了實施例2患者B臀部后視圖的數字圖像以舉例說明臀大肌：(A)注射 含有HA的組合物之前；和（B)注射含有HA的組合物之后6個月。
[0031] 圖4顯示了實施例3男性患者小腿后視圖的數字圖像以舉例說明腓腸肌：(A)注 射含有HA的組合物之前；和（B)注射含有HA的組合物之后一年。
[0032] 圖5顯示了實施例4男性患者手臂屈曲位的數字圖像以舉例說明二頭肌和三頭 肌：(A)注射含有HA的組合物之前；和（B)向二頭肌注射含有HA的組合物之后2周，以及 向三頭肌注射含有HA的組合物之后14周。
[0033] 圖6顯示了實施例4男性患者手臂屈曲位的數字圖像以舉例說明肱橈肌以及屈腕 肌表面：(A)注射含有HA的組合