一種術后防粘連水凝膠及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫用材料技術領域，涉及一種具有術后防粘連、抗菌、止血、愈創作用的醫用水凝膠及其制備方法。
【背景技術】
[0002]手術后粘連是有手術史以來國內外亟待解決的重要醫學難題之一。在外科領域開展的手術中，絕大多數都涉及到防止組織之間粘連的問題，粘連發生不僅會給患者帶來痛苦而且需面臨高額的手術開銷，因此開發預防粘連材料刻不容緩。在正常情況下，結締組織的纖維帶是不會與相鄰的器官或組織粘在一起，但經手術后，因手術創傷、傷口局部缺血、異物存在、出血和暴露傷口表面及細菌感染而出現結締組織纖維帶與相鄰組織或器官粘在一起的異常結構，也是在外科領域常見的臨床現象一粘連。手術后粘連可以引起嚴重的并發癥，如腹部、盆腔等均可引起粘連性腸梗阻，甲狀腺手術后引起喉返神經損傷以及因盆腔組織粘連而導致的女性不育癥。其中，做過腹腔手術的患者約有93%會有粘連發生，而經歷過婦科手術的患者粘連的發生率高達97% (不孕婦女中40%是由粘連引起的)。因此，如何有效預防術后粘連來降低臨床并發癥的發生率是臨床治療中亟待解決的重要課題。
[0003]目前臨床上應用較多的防術后粘連材料主要有凝膠類和聚乳酸類兩種:凝膠類(透明質酸鈉和殼聚糖凝膠)在體內能夠生物降解，但降解速率過快，體內保留時間過短而且凝膠容易流失，使得防粘連效果欠佳；聚乳酸類(左旋聚乳酸、消旋聚乳酸等)是目前在生物醫學工程應用最多的材料，同時也是通過美國FDA認證的為數不多的幾種生物材料之一，但是其在降解過程中會產生酸性降解產物，酸性物質一方面起自催化作用、加速母體的降解，減少了體內保留時間，降低了防粘連效果，另一方面大量酸性產物堆積，又可能產生非感染性炎癥對組織和器官造成一定的刺激。海藻酸鈉具有良好的生物相容性、生物可降解性、止血性等生物性能，目前作為防粘連材料的報道較少。理想的防粘連材料應具有良好的生物相容性、適宜的組織粘附性(不需縫合)，能完全覆蓋創傷表面并具有足夠的體內存留時間；能夠降解吸收而不需二次手術將其取出；起到有效防止粘連形成的作用，又可以不影響傷口的正常愈合過程；同時兼顧止血、抗菌、促愈的作用并有一定的機械強度及韌性，以便于手術中將材料植入等。
[0004]在已有專利中，CN 103224679A公開了一種殼聚糖聚丙烯酰胺水凝膠基底材料，由丙烯酰胺、甲叉雙丙烯酰胺、過硫酸銨、四甲基乙二胺、殼聚糖等溶液組成，得到不同硬度的水凝膠且具有無毒性作用，降低了研究細胞力學的復雜性。CN 104558420A公開了一種溫度和pH敏感性羧甲基殼聚糖水凝膠，分別以過硫酸銨、N，N, N’，N’ -四甲基乙二胺和N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺為引發劑、促進劑和交聯劑，通過交聯反應制得，使得其生物相容性有所提高，擴大了其應用范圍。CN 103396562A公開了一種基于海藻酸鈉-丙烯酰胺水凝膠的制備方法，以丙烯酰胺單體、甲叉雙丙烯酰胺為交聯劑，過硫酸銨和N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺為催化劑，得到高強度、高韌性的海藻酸鈉水凝膠。Li等制備的海藻酸鹽-聚丙烯酰胺水凝膠可以同時具備高強度和韌性，采用丙烯酰胺、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、CaSO4.2H和CaCl2作為交聯劑，過硫酸銨和N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺為催化劑制得的水凝膠，在生物醫用領域具有很好的應用前景。
【發明內容】
[0005]本發明綜合現有材料以及提尚水凝Jj父性能的制備方法，提供一種術后防粘連水凝膠及其制備方法，將殼聚糖與海藻酸鈉進行復合制備出高強度和高韌性的水凝膠，有望成為具有抗菌、止血、吸收組織滲出液、保持創面濕潤和有效促進創面愈合的術后防粘連材料。
[0006]本發明的目的是通過以下技術方案實現的:
一種術后防粘連水凝膠，由海藻酸鈉粉末、殼聚糖粉末、丙烯酰胺單體、N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、硫酸鈣、過硫酸胺和N，N，N’ N’ -四甲基乙二胺制備而成，其中，殼聚糖粉末與海藻酸鈉粉末的質量比為8-10:1_3，殼聚糖和海藻酸鈉混合粉末與丙烯酰胺單體的質量比為1:3-20，N，N’ -亞甲基雙丙烯酰與丙烯酰胺單體的質量比為0.0006-0.0025，硫酸鈣與丙烯酰胺單體的質量比為0.016，過硫酸銨與丙烯酰胺單體的質量比為0.006-0.03，N, N, N’，N’ -四甲基乙二胺與丙烯酰胺單體的質量比為0.0025-0.0055。
[0007]一種上述術后防粘連水凝膠的制備方法，具體步驟如下:
第一步:在室溫條件下將殼聚糖和海藻酸鈉混合粉末溶解在0.5-2w/V%醋酸水溶液中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，得到均一穩定的混合溶液；
第二步:依次向第一步得到的混合溶液中加入丙烯酰胺單體，將混合溶液在室溫下攪拌10-48h直至溶液溶解均勻；然后逐步加入N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、硫酸鈣作為交聯劑，過硫酸胺和N，N，N’ N’ -四甲基乙二胺作為催化劑，在室溫下繼續攪拌0.5-3h，將配制好的溶液在室溫下靜置0.5-2h脫泡；將靜置好的溶液倒入玻璃模具中，在室溫下靜置6-10h確保其完全反應，得到水凝膠。
[0008]第三步:將第二步制備好的水凝膠完全浸泡在濃度為0.05-1.5M的CaCl2溶液中3_36h，陽離子擴散進入水凝膠網絡結構中，誘導殼聚糖和海藻酸鈉交聯，制備出高強高韌性的復合水凝膠防粘連材料。
[0009]優選地，所述第一步溶液中殼聚糖與海藻酸鈉混合粉末的濃度為0.5-2% (w/w)0
[0010]優選地，所述第一步中殼聚糖為乳白色粉末，脫乙酰度>70%，級別為醫用級，海藻酸鈉為白色粉末，級別為醫用級。
[0011]與現有技術相比，本發明的有益效果是:
1、本發明提供了一種高強、高韌性殼聚糖與海藻酸鈉復合水凝膠的制備方法，該制備方法易于操作，參數可控，材料易得，溶劑無毒或低毒，處理和使用安全；該方法集結了兩種天然生物材料的優點，能夠很好的滿足預防患者術后防粘連的要求，及醫護人員的護理治療需求。
[0012]2、該方法制備的殼聚糖與海藻酸鈉復合水凝膠具有高強高韌性特點，彌補了以往水凝膠的不足，殼聚糖本身具有廣譜抗菌、止血、吸收滲出液、愈創，以及良好的生物相容性和生物可降解性，海藻酸鈉當與創面滲液接觸時，可通過離子交換制備出可溶性的海藻酸鈉，同時釋放鈣離子到傷口中，誘導血小板活化，可以加速創面愈合。
[0013]3、該水凝膠柔軟易于與皮膚貼合，具有良好的柔韌性，可以有效防止創面粘連，并能夠被降解吸收，避免二次創傷的產生，有望成為新型術后防粘連材料。
【具體實施方式】
[0014]下面結合實施例對本發明的技術方案作進一步的說明，但并不局限于此，凡是對本發明技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和范圍，均應涵蓋在本發明的保護范圍中。
[0015]實施例1
(I)用電子天平分別稱取一定量的冰醋酸，配成質量分數為0.5w/v%的醋酸水溶液，稱取一定質量CS/SA (9/1)粉末加入到醋酸水溶液中，配置成0.5w/v%的混合溶液，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，得到均一穩定的溶液。
[0016](2)依次向上述混合溶液中加入丙烯酰胺單體，將混合溶液在室溫下攪拌2d直至溶液溶解均勻；然后逐步加入N，N’-亞甲基雙丙烯酰、硫酸鈣作為交聯劑，過硫酸胺和N，N,N’ N’ -四甲基乙二胺作為催化劑，在室溫下繼續攪拌lh，將配制好的溶液在室溫下靜置0.5-2h脫泡；將靜置好的溶液倒入玻璃模具中，在室溫下靜置一晚上確保其完全反應。其中:殼聚糖和海藻酸鈉混合粉末與丙烯酰胺單體的質量比為1:5，N，N’_亞甲基雙丙烯酰交聯劑與丙烯酰胺單體的質量比為0.0006，硫酸鈣與丙烯酰胺單體的質量比為0.016，過硫酸銨與丙烯酰胺單體的質量比為0.006, N, N，N’，N’ -四甲基乙二胺與丙烯酰胺單體的質量比為 0.0025。
[0017](3)將制備好的水凝膠完全浸泡在濃度為0.5M的CaCl2溶液中12h，陽離子擴散進入水凝膠網絡結構中，誘導殼聚糖和海藻酸鈉交聯，生產高強高韌性的復合水凝膠防粘連材料。
[0018]對制得的水凝膠進行拉伸測試，得到拉伸強度為995.3kPa ;拉伸彈性模量200kPao
[0019]實施例2
(I)用電子天平分別稱取一定量的冰醋酸，配成質量分數為lw/V%的醋酸水溶液，稱取一定質量CS/SA (10/2)粉末加入到醋酸水溶液中，配置成lw/v%的混合溶液，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，得到均一穩定的溶液。
[0020](2)依次向上述混合溶液中加入丙烯酰胺單體，將混合溶液在室溫下攪拌2d直至溶液溶解均勻；然后逐步加入N，N’-亞甲基雙丙烯酰、硫酸鈣作為交聯劑，過硫酸胺和N，N,N’ N’ -四甲基乙二胺作為催化劑，在室溫下繼續攪拌lh，將配制好的溶液在室溫下靜置0.5-2h脫泡；將靜置好的溶液倒入玻璃模具中，在室溫下靜置一晚上確保其完全反應。其中:殼聚糖和海藻酸鈉混合粉末與丙烯酰胺單體的質量比為1:7，N，N’_亞甲基雙丙烯酰交聯劑與丙烯酰胺單體的質量比為0.0010，硫酸鈣與丙烯酰胺單體的質量比為0.016，過硫酸銨與丙烯酰胺單體的質量比為0.010, N, N，N’，N’ -四甲基乙二胺與丙烯酰胺單體的質量比為 0.0030。
[0021](3)將制備好的水凝膠完全浸泡在濃度為0.5M的CaCl2溶液中12h，陽離子擴散進入水凝膠網絡結構中，誘導殼聚糖和海藻酸鈉交聯，生產高強高韌性的復合水凝膠防粘連材料。
[0022]對制得的水凝膠進行拉伸測試，得到拉伸強度為999.SkPa ;拉伸彈性模量285kPa0
[0023]實施例3
(I)用電子天平分別稱取一定量的冰醋酸，配成質量分數為0.5w/v%的醋酸水溶液，稱取一定質量CS/SA