磺胺脒的磺丁基醚-β-環糊精包合物及其粉針制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，涉及磺胺脒與磺丁基醚-(6-環糊精包合形成的包合 物及其粉針制劑。
【背景技術】
[0002] 包合技術是指一種分子全部或部分被包嵌于另一種分子的空穴結構內，形成包合 物的技術。近幾十年來，醫藥行業的研究者在包合技術方面的研究主要包括：①包合材料研 究，目前常用的包合材料為(6-環糊精（P-CD)及其衍生物。②包合方法的研究探索，主要 包括飽和水溶液法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法和噴霧干燥法等。③包合物表征方法，如： 紫外分光光度法、紅外光譜法、核磁共振法、X衍射法和差熱分析法等。④通過包封率和載 藥量來評價包合前后的效果，如水溶性、掩味性、透皮性和抑菌性等。
[0003] 現在常用的包合材料是(6-環糊精衍生物，起初的目的是增加(6-環糊精的溶 解度、降低其毒副作用。之后，人們根據不同的需要，在(6-環糊精上引入了親水性、疏水 性、離子化等基團，從而達到增加溶解度，降低毒性的目的。常見的水溶性環糊精衍生物有 葡萄糖-P-環糊精、羥丙基-P-環糊精、磺丁基醚-P-環糊精、磺丙基醚-P-環糊精 和甲基-(6-環糊精等。引入葡糖基后，環糊精水溶性顯著增加，在環糊精分子上引入羥 丙基，作為包合材料可促使一些難溶性藥物溶解度和穩定性增加。HP-P-CD對醋酸可的 松（CA)有很好的增溶作用，并且醋酸可的松的溶解度與HP-P-CD的濃度成正比。參考文 獻見[包慧珂，馬印虎，袁東超等.羥丙基-(6-環糊精與醋酸可的松包結物的制備與表 征[J].天津科技大學學報，2009,24(6) :13-15.]。研究發現，與其它(6-環糊精衍生物 相比磺丁基醚-環糊精具有更好的安全性，更強的增溶與包合能力，且易排泄、腎毒性 小。參考文獻見[劉春冬，王建華.磺丁基醚-(6-環糊精對藥物的增溶作用[J].中國現 代應用藥學，2006,23(9) :742-745.]。磺丁基醚-(6-環糊精是(6-環糊精與1，4_ 丁烷 磺內酯發生取代反應的產物，屬于(6-環糊精的磺酸基衍生物。常見的有一取代、四取代 和七取代的磺丁基醚-(6-環糊精，均為白色或淡黃色無定形固體粉末。參考文獻見[谷 福根，高永良，崔福德.磺丁基醚-(6-環糊精及其在藥劑學中的應用[J].中國新藥雜 志，2004, 13(1) :15-19. ]。(6-環糊精被磺丁基修飾后，分子電荷性發生了改變，(6-環糊 精空腔的疏水作用和環糊精環的幾何大小也發生改變了。這樣有助于增強包合作用，減少 藥物對局部組織的刺激性與毒副作用。參考文獻見[王建華，宋愛晶.一種新型輔料磺丁 基醚-(6-環糊精的藥學應用進展[J].材料導報，2007, 21 (3) :40-43.]。
[0004] 磺胺脒又稱磺胺胍、克痢定、匡乃定，化學名為4-氨基-N-(氨基亞氨基甲基）苯 磺酰胺。它屬于磺胺類抗菌藥，為白色或微黃色結晶性粉末，無臭，味微苦。微溶于水，略溶 于乙醇，易溶于沸水、丙酮、甲醇和稀無機酸。磺胺脒分子式為C7H10N402S，相對分子質量是 214,pka值是11. 25,磺胺脒的結構式如下：
[0005]
[0006] 磺胺脒是最早用于腸道感染的抗菌藥之一，能治療各種細菌性痢疾、腸炎，也 可用于預防腸道手術前的細菌感染。同時，磺胺脒還是治療麻風病的首選藥物，適于治 療各型麻風病，可改善臨床癥狀。對治療一般黏膜病變好轉較快，皮膚病變好轉較緩慢， 神經病變則更慢，故療程長，易產生耐藥性，不易根治。此外，磺胺脒還可用于治療皰疹 樣皮炎、紅斑狼瘡、銀肩病、足菌病及瘧疾等。近來，磺胺脒更多的是被用于畜牧業。在 飼養動物時，磺胺脒可與左旋咪唑聯用來治療由體內寄生蟲引起的動物疾病，參考文獻 見[TouganP.U.,DahoudaM，SalifouC.F.A.,等.來自貝寧原產雞種群的肉質營養 質量評價[J].動物與植物科學雜志，2013, 19 (2) : 2908-2922.TouganP.U. ,Dahouda MjSalifouC.F.A. ,et.Nutritionalqualityofmeatfromlocalpoultrypopulation ofGallusgallusspeciesofBenin[J].JournalofAnimal&PlantSciences 2013, 19(2):2908-2922.];養牛場經常會出現犢牛奶瀉的情況，在犢牛出生當天，喂奶前喂 給一定的磺胺脒可有效預防奶瀉。參考文獻見[程英俊，寧彥龍，紀國等.奶瀉犢牛的預防 及治療[J].養殖技術顧問，2011，10:140];對于仔豬腹瀉磺胺脒也有一定的療效。
[0007] 由于磺胺脒具有味苦、微溶于水，一般難見到水溶性磺胺脒劑型和磺胺脒粉針劑 型用于臨床。
[0008] 眾所周知，藥物的生物利用度隨著給藥途徑、釋藥目標和作用靶向的不同，對其脂 水分配系數要求不同，可以認為改變磺胺脒的水溶性，則其脂水分配系數將隨之改變，由于 人體不同組織對藥物的脂溶性或水溶性的親和力的不同，改變脂水分配系數的磺胺脒的組 織吸收能力會存在一定的差異。再如，大量的研究表明，包合后藥物的性質會發生變化，比 如尼莫地平、阿莫西林、氟尼辛、布洛芬和尼群地平等包合物的水溶性增加、穩定性提高、不 良味道減少，刺激性和毒副作用減少，甚至藥物的吸收、排泄、分布、起效時間和藥效維持時 間等都會受到影響。參考文獻見[劉玉海.(6-環糊精包合技術及應用的研究進展[J].化 學工程與裝備，2008,（6) :94-95.]，和[陸亞鵬，任勇，王亞娜，等.阿莫西林-P-環糊精包 合作用研究[J].中國藥學雜志，2005,40(10) :757-759.]，和[王建華，黃真.甲基-(6-環 糊精與氟尼辛超分子配合物的制備及其表征[J].合成化學，2009,17(3) :394-39.]，和 [王建華，馮靜.超分子材料環糊精與布洛芬包合的熱力學測定[J].重慶大學學報，2009， 32(6) :653-657.]，和[王建華，黃真.氟尼辛與(6-環糊精超分子配合物的制備及其表征 [J].材料導報，2009,23⑶：93-96.]，和[王建華，李星?尼群地平-(6-環糊精包合物的 制備與分析[J].重慶大學學報（自然科學版），2007, 30 (7) 124-129]。
[0009] 因此，保持原料藥結構進行包合作用來改變藥物藥效或利用度，臨床上存在或多 或少的差異。本發明就是利用包合技術形成具有可提高原料水溶性的方法，實現制備磺胺 脒水溶液劑型、粉針劑型的拓展目標。
【發明內容】
[0010] 有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種磺胺脒與磺丁基醚-0 -環糊精包合 形成的包合物，目的之二在于提供相應包合物形成的粉針制劑，目的之三在于提供的包合 物可以在制藥和動物疾病防控與治療領域中的應用。
[0011] 為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：
[0012] 本發明提供的磺胺脒與不同取代度的磺丁基醚-(6-環糊精形成的包合物，其中 磺胺脒與不同取代度的磺丁基醚-0 -環糊精的摩爾比為1. 〇~3. 0:1. 0 ;其中磺胺脒與不 同取代度的磺丁基醚-環糊精的摩爾比優選為2. 0~3. 0:1. 0。
[0013] 所述的包合物中不同取代度的磺丁基醚-(6-環糊精是指取代度為1、4、7。
[0014] 具體地，包合物中磺胺脒與不同取代度的磺丁基醚-(6-環糊精的包合摩爾比是 指磺胺脒：SBEl-P-CD為 2:1，磺胺脒：SBE4-P-CD為 2:1，磺胺脒：SBE7-P-CD為 3:1。
[0015] 進一步，本發明提供所述包合物的制備方法，步驟包括：
[0016] 1、精確稱取磺胺脒，用蒸餾水溶解，得備用液；
[0017] 2、按包合摩爾比稱取相應量的不同取代度的磺丁基醚-(6-環糊精，用蒸餾水溶 解；將其緩緩滴加到上述磺胺脒的蒸餾水備用液中，蒸餾水稀釋定容；
[0018] 3、調節超聲波頻率為25KHz，溫度為60°C，將上述混合液超聲包合45分鐘后，冷 卻，-28°C的冰箱冷凍48小時，冷凍干燥機內冷凍干燥，得蓬松狀固體，即得磺胺脒與不同 取代度的磺丁基醚-0 -環糊精的包合物。
[0019] 具體地，包合物制備方法中不同取代度的磺丁基醚-(6-環糊精是指取代度為1、 4、7 ;
[0020] 進一步，本發明提供磺胺脒與磺丁基醚-(6-環糊精形成的粉針制劑，其特征在 于，其中粉針制劑包括磺胺脒、不同取代度的磺丁基醚-環糊精及其藥物輔料；其中磺 胺脒與磺丁基醚-0 -環糊精的摩爾比優選為2. 0~3. 0:1. 0,磺丁基醚-P-環糊精的取代 度為1、4、7。
[0021] 具體地，提供的粉針制劑中所述粉針制劑的單位計量含0. 1~50mg磺胺脒；
[0022] 具體地，提供的粉針制劑中藥物輔料是指甘露醇；
[0023] 進一步，本發明提供了磺胺脒的磺丁基醚-環糊精包合物在制藥和制備動物 疾病防控與治療藥物中的應用。
[0024] 為驗證上述技術方案，本發明采用等摩爾系列法，又稱連續遞變濃度法測得包合 摩爾比，即保持磺胺脒與磺丁基醚_環糊精的總摩爾濃度不變，改變兩個組分的比例， 以對應相同濃度的磺丁基醚-P_環糊精溶液為空白，測量各混合液和同濃度藥物溶液的 吸光度。藥物與磺丁基醚-P-環糊精發生包合后，原藥的共輒體系會發生輕微改變，紫外 吸收會增加。因此，以混合液吸光度與同濃度的藥物溶液吸光度之差（AA)對摩爾分數作 圖，包合摩爾比就是曲線轉折點處。
[0025] 有關的涉及包合物的文獻或專利有許多，由于受環糊精空腔的影響，一般包合物 形成的包合摩爾比為環糊精：藥物=1:1或2:1或3:1。本發明與傳統的包合物不同，由于 選擇的包衣材料屬于不同取代度的磺丁基醚-(6-環糊精，不同