一種含有雙黃連和穿心蓮內酯的中成藥滴耳液制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體是呋喃西林滴耳液制備方法。
【背景技術】
[0002] 呋喃西林滴耳液是國內醫院耳鼻喉科臨床常用的外用局部抗菌藥物，其治療中耳 炎及外耳道炎療效確切，臨床應用廣泛。
[0003]目前，呋喃西林滴耳液通常由各醫院自行配制，主要成分為處方量的呋喃西林、乙 醇和丙三醇（劉輝義，呋喃西林滴耳液的配制與含量測定，《中國醫院藥學雜志》），其外觀 為黃色澄明油狀液體，味微苦。其主要作用是干擾細菌糖代謝的早期階段，導致細菌代謝 紊亂而死亡。其抗菌譜較廣，對多種革蘭陽性和陰性菌有抗菌作用，對厭氧菌也有作用，對 綠膿桿菌和肺炎雙球菌作用力弱，對假單孢菌屬及變形桿菌屬有耐藥性，對真菌，霉菌無 效，但對霉菌引起的細菌感染仍有效力。其敏感菌的殺菌濃度為13-20 μg/ml，抑菌濃度為 5-10 y g/ml〇
[0004] 目前，《中國醫院制劑規范》的制備方法如下：精密稱定呋喃西林2g與250ml乙醇 混合均勻，再緩緩加入到適量丙三醇中，充分攪拌使其溶解，必要時加熱，待其完全溶解后 冷至室溫，再添加丙三醇至全量1000ml，混勻，即得。
[0005] 傳統制備方法制備呋喃西林滴耳液存在著一些不足：首先，由于依靠攪拌裝置提 供有限的剪切力，攪拌時間過長，制備500ml以上的制備量較為困難，更難以制備1000 ml以 上的制備量。其次，在攪拌等一系列配制過程中，整個溶液體系敞放，易造成藥品被外界污 染。再次，光線、空氣塵埃及氧分子、金屬離子在生產過程中產生的會對藥品質量產生一定 的影響，比如使其顏色變深、加速結晶生成等。綜上，現有的呋喃西林滴耳液穩定性差，常在 貯存期間便出現變色、渾濁或析出結晶的現象，尤其在冬季配制和長期存放更易析出結晶。 從而降低了療效，故目前的配制方法只能即配即用，短期存放。
【發明內容】
[0006] 本發明創造的目的是提供一種穩定性好、易于大量生產、長期保存的呋喃西林滴 耳液制劑，適用于醫療機構、制藥企業大規模生產。
[0007] 為實現本發明創造目的而采用的技術方案是這樣的，一種利用超聲波-微波快速 制備呋喃西林滴耳液制劑的方法，包括以下步驟： 1)稱取處方量呋喃西林加入玻璃容器中，向所述玻璃容器中加入處方量乙醇。本步驟 中，通常情況下，呋喃西林與乙醇按份數比為（2:250);按重量（克）與體積（毫升）比為 (1 :125)，如某藥典記載的處方為：呋喃西林2g、乙醇250ml。作為優選，本步驟1)中的玻璃 容器為帶有塞子的玻璃罐或其他能夠開啟/密閉的容器，在盛入呋喃西林和乙醇后，所述 玻璃容器能夠密封。更進一步，在盛入呋喃西林和乙醇前，所述棕色玻璃容器及其塞子經過 消毒處理。
[0008] 2)向超聲清洗器的清洗槽中加水，將盛有呋喃西林和乙醇的所述玻璃容器放入清 洗槽中。本步驟中，所述超聲清洗器可以使用醫療領域或家用的超聲清洗器，其具有一個容 納清洗液（本發明可以用水）的清洗槽，超聲波發生器所發出的交頻訊號，通過換能器轉換 成了交頻機械振蕩而傳播到所述清洗液中。
[0009] 3)啟動步驟2)所述的超聲清洗器，超聲助溶至少2分鐘。即對所述清洗槽中的 玻璃容器施加一定頻率的超聲波，其目的是使得所述玻璃容器內的呋喃西林溶解在乙醇 中，并影響其性能。同時，將盛有丙三醇的燒杯放入微波爐中，將所述燒杯中的丙三醇微波 加熱至70°C~75°C。本發明中，所述燒杯中的丙三醇的量為處方量，所述乙醇與丙三醇按 份數比為（1 :3)，如某藥典記載的處方為：呋喃西林2g、乙醇250ml、丙三醇約750ml，總量 1000ml。值得說明的是，由于丙三醇分子結構中有羥基，因此，能夠采用微波爐對其進行快 速加熱，達到極好的技術效果。
[0010] 4)將所述超聲清洗器的清洗槽中的水加溫至60°C，即使得所述玻璃容器處于 60°C水浴中。將經過步驟3)處理的丙三醇加入到盛有呋喃西林和乙醇的玻璃容器中，混合 均勻后即獲得呋喃西林滴耳液。作為優選，本步驟將丙三醇加入到玻璃罐的過程中，所述 超聲清洗器不關閉，即所述玻璃容器仍舊處于與步驟3)相同的環境中，只是在加入丙三醇 時，需要打開所述玻璃容器的塞子。進一步地，本步驟是將丙三醇緩慢加入到玻璃罐中，即 采用滴加的方式，待呋喃西林全部溶解澄明后，將燒杯中的丙三醇全部加入到玻璃罐中，振 搖玻璃罐后，蓋上塞子，避光保存。
[0011] 作為優選，上述步驟1~4在避光條件下進行。
[0012] 本發明具有以下的優點：第一，操作簡單，無需電磁攪拌等許多繁冗的過程，減少 了與外界的接觸，使所得產品更潔凈，且制備時間短，工藝可靠；第二，顯著提高了呋喃西 林在處方中的穩定性，使所得的產品在長時間貯存的過程中性質穩定，幾乎無含量下降、結 晶、變色等情況；第三，改善了含量均勻度，提高貨架指數，從而增強了臨床用藥的安全性及 有效性。
【附圖說明】
[0013] 本發明創造的裝置可以通過附圖給出的非限定性實施例進一步說明。
[0014] 圖1為采用本發明方法制備的呋喃西林滴耳液紫外檢測圖譜； 圖2為采用傳統方法制備的呋喃西林滴耳液紫外檢測圖譜； 圖3為采用本發明方法制備的呋喃西林滴耳液在第一個月的微觀（于顯微鏡下400 X) 性狀穩定性觀察結果； 圖4為傳統方法制備的呋喃西林滴耳液在第一個月的微觀（于顯微鏡下400 X)性狀 穩定性觀察結果； 圖5為采用本發明方法制備的呋喃西林滴耳液在第六個月的微觀（于顯微鏡下400 X) 性狀穩定性觀察結果； 圖6為傳統方法制備的呋喃西林滴耳液在第六個月的微觀（于顯微鏡下400 X)性狀 穩定性觀察結果； 圖7為采用本發明方法制備的呋喃西林滴耳液在第十二個月的微觀（于顯微鏡下 400X)性狀穩定性觀察結果； 圖8為傳統方法制備的呋喃西林滴耳液在第十二個月的微觀（于顯微鏡下400X)性 狀穩定性觀察結果； 圖9為傳統方法制備的呋喃西林滴耳液在第二十四個月的微觀（于顯微鏡下400X) 性狀穩定性觀察結果； 圖10為傳統方法制備的呋喃西林滴耳液在第二十四個月析出的結晶在顯微鏡下 (400X)的觀察圖像。
【具體實施方式】
[0015] 下面結合實施例對本發明創造作進一步說明，但不應該理解為本發明創造上述主 題范圍僅限于下述實施例。在不脫離本發明創造上述技術思想的情況下，根據本領域普通 技術知識和慣用手段，做出各種替換和變更，均應包括在本發明創造的保護范圍內。
[0016] 實施例1 處方組成：
稱取呋喃西林2g，精密稱定，將其轉入具塞的玻璃罐中。向所述玻璃罐加入250ml乙醇 混合均勻后置于超聲清洗器的清洗槽中，超聲助溶2min，即開啟所述超聲清洗器（超聲功 率500W，頻率40KHz)。同時，將盛有丙三醇的1000 ml燒杯放入微波爐中，用高火（微波輸 出功率700W，微波頻率2450Hz)加熱70s使其溫度達到70°C~75°C。在超聲條件下，緩緩 將熱丙三醇加入玻璃罐中，繼續超聲6min，期間水浴溫度設置在60°C，待呋喃西林全部溶 解澄明后，記錄下超聲的時間。加丙三醇至全量1000ml，振搖均勻后，即得呋喃西林滴耳液 制劑。作為優選，本實施例上述過程在避光條件下進行。
[0017] 該處方按本發明方法制備1000ml，總耗時12min(其中超聲8min)，所得產品為澄 明黃色油狀液體。
[0018] 實施例2 處方組成：
制備方法：稱取呋喃西林20g，精密稱定，轉入具塞的玻璃罐中，加入2500ml乙醇混合 均勻后置于超聲清洗器中，超聲助溶5min。期間，先后將盛有處方量丙三醇的1000 ml燒 杯放入微波爐中，用高火（微波輸出功率700W，微波頻率2450Hz)加熱70s使其溫度達 到70°C -75°C。在超聲條件下，緩緩將熱丙三醇加入玻璃罐中，繼續超聲40min，期間水 浴溫度設置在60°C，待呋喃西林全部溶解澄明后，記錄下超聲的時間。加丙三醇至全量 10000ml (即總共加入約約7500ml丙三醇），適當攪拌均勻，即得。上述過程在避光條件下 進行。
[0019] 該處方按本發明方法制備10000ml，總耗時53min(其中超聲45min)，所得產品為 澄明黃色油狀液體。
[0020] 實施例3 作為本發明的優選方式步驟1)中，稱取處方量呋喃西林加入玻璃容器后，向所述玻璃 容器中加入復方。本實施例中所述復方為雙黃連、穿心蓮內酯的混合物，其比例如下表所 述。
[0021] 復方呋喃西林滴耳液具有普通呋喃西林滴耳液所不具有的諸多優點，而且，經過 本發明的后續實驗證明，復方的加入所得制劑的穩定性、療效明顯優于傳統方法的制劑。
[0022] 本實施例公開一種處方組成，即復方呋喃西林滴耳液，本處方除主藥呋喃西林外， 還增加了雙黃連及穿心蓮內酯等中藥復方成分，這些成分對提高呋喃西林滴耳液的療效、 預防復發等具有一定意義。
[0023] 制備方法：稱取呋喃西林約20g、雙黃連粉針劑150g和穿心蓮內酯100g(本實施 例采用的雙黃連粉針劑和穿心蓮內酯均為市售，其中，雙黃連粉針是由金銀花、黃芩、連翹 提取物制得的靜脈注射用純中藥制劑，穿心蓮內酯為白色結晶，系以干燥的穿心蓮葉藥材 為原料，以水_乙醇為提取溶劑得到的固體）。
[0024] 將呋喃西林、雙黃連粉針劑和穿心蓮內酯轉入具塞的玻璃罐中，加入2500ml乙醇 混合均勻后置于超聲清洗器中，超聲助溶lOmin。期間，先后將盛有處方量丙三醇的1000 ml 燒杯放入微波爐中，用高火（微波輸出功率700W，微波頻率2450Hz)加熱70s使其溫度達到 70°C _75°C。在超聲條件下，緩緩將熱丙三醇加入玻璃罐中，繼續超聲45min，期間水浴溫度 設置在60°C，待呋喃西林、雙黃連及穿心蓮內酯全部溶解澄明后，記錄下超聲的時間。加丙 三醇至全量10