醋酸艾司利卡西平及其應用方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2005年5月6日的第200580050978. 8號發明名稱為"醋酸艾 司利卡西平及其應用方法"的中國專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明公開涉及使用醋酸艾司利卡西平（Eslicarbazepine acetate)的藥物組合 物和治療方法。
【背景技術】
[0003] 通常用卡馬西平治療癲癇、疼痛病癥如三叉神經痛、和情感性腦功能障礙如雙相 型障礙。然而，用卡馬西平治療可能由于產生毒性代謝物而導致嚴重的副作用。開發了奧 卡西平來減少那些副作用的嚴重性，但奧卡西平具有大大降低的效力。參見例如Almeida, L.&Soares-da-Silva, P. , ^Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Profile of BIA 2-093, a Novel Putative Antiepileptic, in a Rising Multiple-Dose Study in Young Healthy Humans,〃J. Clin. Pharmacol. , 44, 906-918 (2004)(本文中稱為 "Almeida I"）。
[0004] 因此，需要具有高效和低副作用發生率的藥物組合物和方法來治療各種病癥或疾 病如癲癇、三叉神經痛和情感性腦功能障礙。
【發明內容】
[0005] 醋酸艾司利卡西平，即（S)-(-)-10-乙酰氧基-10, 11-二氫-5H-二苯并/b，f/氮 雜-5-甲酰胺（"BIA 2-093"）是目前正在開發的新藥，它可用于治療各種病癥例如癲 癇和情感性腦功能障礙，以及退行性和缺血后疾病中的疼痛病癥和神經功能交替（nervous function alternations)。盡管化學上與卡馬西平和奧卡西平有關，但醋酸艾司利卡西平 被認為可避免產生某些毒性代謝物（例如環氧化物），并可避免不必要地產生代謝物和結 合物的對映異構體或非對映異構體，而不會損失藥理活性。參見Benes等，"Anticonvulsant and Sodium Channel-Blocking Properties of Novel 10, II-Dihydr〇-5H-dibenz[b, f] azepine-5-carboxamide Derivatives"，J. Med. Chem. , 42, 2582-2587(1999)〇
[0006] 和卡馬西平和奧卡西平一樣，醋酸艾司利卡西平被認為是電壓門控鈉通道 (VGSC)阻斷劑，它可與失活狀態的鈉通道的2位點競爭性地相互作用。對于該狀態的通 道的親和力類似于卡馬西平的親和力，而對通道的靜息狀態的親和力比卡馬西平的親和 力低約3倍。這種特性可能表明醋酸艾司利卡西平對迅速放電的神經元的抑制選擇性 比對那些具有正常活性的神經元強。參見Bonifacio等，〃Interaction of the Novel Anticonvulsant, BIA 2-093, with Voltage Gated Sodium Channels: Comparison with Ca rbamazepine, "Epilepsia, 42, 600-608(2001)〇
[0007] 在來自大鼠、狗、猴和人的肝微粒體內，根據手性分析評價醋酸艾司利卡西平的 代謝曲線，發現得到了利卡西平的S (+)對映異構體，即（S) - (+) -10,11-二氫-10-羥 基-5H-二苯并/b，f/氮雜j|L-5-甲酰胺（也稱為"艾司利卡西平"），而不是利卡西平的 R㈠形式，即（R)-㈠-10, 11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b, f/氮雜取-5-甲酰胺（也 稱為"R-利卡西平"）。
[0008] 人體研究顯示，在口服給藥后，醋酸艾司利卡西平似乎迅速大量地代謝 成活性代謝物艾司利卡西平，少量代謝為R-利卡西平。參見Silveira等，"BIA 2_093Pharmacokinetics in Healthy Elderly Subjects,^Epilepsia,45 (sup pi. 3)，157(2004)。例如，已經系統地發現母體藥物（醋酸艾司利卡西平）的血漿濃度 低于測定的定量限（LOQ，lOng/mL)。參見 Almeida I ;Almeida, L. &Soares-da_SiIva ,P. ,''Safety, Tolerability and Pharmacokinetic Profile of BIA 2-093, a Novel Putative Antiepileptic Agent, during First Administration to Human, "Drugs R&D，4, 269-284(2003)(本文中稱為"Almeida II"）。當使用非手性方法時，測定不能區別 艾司利卡西平和R-對映異構體，因此將混合物報告為"BIA 2-005"或"外消旋利卡西平"。
[0009] 發明人在健康受試者中進行了進入人體研究（entry-into-man studies)，他們 將結果描述于Almeida I和Almeida II文章中，這兩者均被納入本文作為參考。在這 些研究中，健康受試者接受單次口服劑量的醋酸艾司利卡西平，其中劑量范圍為20mg至 1200mg (參見Almeida II)，和多個日劑量的醋酸艾司利卡西平，其范圍為每日兩次200mg 至每日一次1200mg(參見Almeida I)。發明人的進一步研究（還未發表）研究了醋酸艾 司利卡西平的更高劑量，包括例如范圍高至每日一次2400mg的劑量。研究顯示，在給藥后 約1小時至約4小時（t_)達到BIA 2-005最大觀測血漿濃度（C_)，BIA 2-005的全身暴 露程度大致與劑量成比例，在約4至5天時達到BIA 2-005的穩態血漿濃度。BIA 2-005從 血漿的平均腎清除為約20-30mL/min，在給藥后12小時和24小時內，尿中回收的BIA2-005 總量分別為約20 %和40%。
[0010] 研究還顯示，BIA 2-005的表觀終末半衰期范圍為約8小時至約17小時。參見例 如 Almeida II。
[0011] 美國專利第6, 296, 873號公開了卡馬西平的緩釋給藥系統，其半衰期范圍為25小 時至85小時。為了避免副作用，美國專利第6, 296, 873號教導應該以片劑形式每天高至兩 次或更多次給藥卡馬西平，以緩慢釋放化合物，從而將濃度水平保持在4-12 y g/mL之間。 這種給藥系統需要能夠在延長的時期內遞送化合物的形式，例如片劑形式。
[0012] 在本公開的一個方面，本發明人已經出人意料地發現，在治療各種病癥時，與每日 兩次給藥相比，使用每日一次給藥醋酸艾司利卡西平具有增強的有效性。這個發現是尤其 出人意料的，因為醋酸艾司利卡西平的表觀半衰期（t 1/2 =約8小時至約17小時）明顯短 于卡馬西平的半衰期（t1/2= 25小時至85小時），而卡馬西平通常每天給藥3-4次。
[0013] 在本公開的另一方面，本發明人還已經出人意料地發現，在人體中，與每日兩次方 案相比，在每日一次給藥醋酸艾司利卡西平后對艾司利卡西平的暴露增強。與分成每日兩 次給藥的相同藥物劑量相比，每日一次給藥醋酸艾司利卡西平出人意料地提供了提高的對 艾司利卡西平的暴露。
【附圖說明】
[0014] 圖I:各給藥期內的發作數相對于基線（400mg每日一次相對于每日兩次和安慰 劑；800mg每日一次相對于每日兩次和安慰劑；1200mg每日一次相對于每日兩次和安慰劑） 的減少百分比。
[0015] 圖2 :每日一次（〇? d.)或每日兩次（b. i. d.)給藥400mg、800mg和1200mg日劑量 的BIA-2-093后，BIA 2-005的平均（95% Cl)波谷血漿濃度（y g/mL)。
【具體實施方式】
[0016] 前述和下述方面和實施方案，包括本文討論的研究，僅僅用于以示例的方式描述 和例示，不應被理解為對范圍的限制。
[0017] 本公開的一個方面涉及通過給藥包含藥理學有效量的醋酸艾司利卡西平的藥物 組合物來治療有此需要的患者中至少一種疾病或病癥的方法。
[0018] 在本公開的一個示例性實施方案中，以每日一次的給藥方案給藥所述包含醋酸艾 司利卡西平的藥物組合物。
[0019] 在本公開的另一個示例性實施方案中，以暴露速率和暴露程度（(：_和AUC。T)為 標準，以預期使對艾司利卡西平的總暴露最大化的劑量給藥所述藥物組合物。
[0020] 在本公開的示例性實施方案中，所治療的至少一種疾病或病癥可以選自例如：情 感障礙、情感性分裂癥、雙相型障礙、注意障礙（attention disorder)、焦慮性障