類胡蘿卜素和多酚的協同組合的制作方法
【專利說明】類胡蘿卜素和多酚的協同組合
[0001] 本申請是中國發明專利申請（申請日：2010年1月19日；【申請號】 201080012356. 7 (國際【申請號】PCT/IL2010/000045);發明名稱：類胡蘿卜素和多酚的協同 組合）的分案申請。 發明領域
[0002] 本發明涉及一種包括多酚和類胡蘿卜素的協同組合的組合物。更具體地，本發明 提供包括前述化合物的協同組合的組合物，其可尤其用于抑制各種炎癥介質的產生。
[0003] 發明背景
[0004] 炎癥過程，其形成非特異性免疫系統的重要部分，以一系列復雜的化學和細胞變 化為特征，該變化對面臨微生物劑或者其他可能有害環境因素的宿主防御是必要的。然而 在很多情況下，炎癥可能被不恰當地觸發，和/或保持在對宿主有害的程度。在此情況下， 可能有需要抑制或者防止炎癥過程的一個或多個方面的發展，尤其是非感染性炎癥疾病的 情況。
[0005] 大量不同的化學介質已經顯示在炎癥過程的發展和控制中被涉及。很多不同實驗 室的最近研究表明一氧化氮（NO)作為各種急性和慢性炎癥疾病的重要調節劑，所述炎癥 疾病包括各種類型的關節炎，胃腸疾病，中樞神經系統的炎性病癥和某些形式的哮喘。因 此，已經建議抑制NO的產生可為治療和/或控制這些炎癥疾病提供有用的治療機理。而且， 抑制NO的合成也已經顯示在某些性質上不是原發性炎癥的病癥或者狀態中是有用的。因 此，例如，實驗中已經發現在2型糖尿病個體中抑制NO的合成可降低葡萄糖攝取進入末端 組織（limb tissue) 〇
[0006] 體內NO的產生受一氧化氮合成酶（NOS)家族調控，該家族包括誘導型一氧化氮 合酶（I-N0S)，其受很多不同的免疫學刺激（包括脂多糖（LPS)、y干擾素和白細胞介素 I(IL-I))激活。
[0007] NOS的抑制作用在體外和體內都可通過使用檸檬酸L-Nti-單甲基精氨酸（L-NMM) 獲得。另外，幾種其他化合物，包括很多天然產物，也已顯示抑制NO的產生。后者的組 包括如葉黃素[Rafi M. M.et al. MoI Nutr Food Res. 2007Mar;51 (3) :333-40 ;Choi，J. S.Nutrition.2006Jun;22(6):668-71]和番茄紅素[Rafi，M.M.et al.J Food Sci. 2007 Jan ;72(1) :S069-74]等化合物。不過，很多天然產物NO抑制劑的效果和效力已經證明不 太高。因此，存在改進天然來源的抑制NO產生的組合物的需要。
[0008] 另一個非常重要的炎癥介質是a腫瘤壞死因子（TNF-a)，它是多種細胞類型產 生的細胞因子，包括巨噬細胞、嗜中性白細胞和淋巴細胞。TNF-a在炎癥過程早期占關鍵 位置，并且負責刺激其他因子的產生，例如核因子K B(其反過來引起大范圍促炎基因的活 化）。因此，由于它的關鍵的促炎地位，TNF-a明顯是抗炎藥劑的一個重要的潛在治療靶 點。
[0009] 第三個重要的炎癥介質是前列腺素E2 (PGE2),類二十烷酸家族調節分子的一員。因 此，PGE2在炎癥位置大量產生，在此它作為血管舒張劑，以及（與其他介質例如組胺和緩激 肽一起）引起血管的滲透性增加，從而對炎癥的大多數典型信號有貢獻。
[0010] 最后，由炎癥細胞例如巨噬細胞和嗜中性白細胞釋放的另一種促炎介質是超氧化 物離子。當超氧化物離子對殺滅侵入微生物非常有效時，在其他（特別是非感染性）炎性 病癥中，這些離子可能引起廣泛的宿主組織損害。當考慮控制炎癥狀態的新方式時，超氧化 物離子的產生因此成為潛在有用的治療靶點。
[0011] 本發明的一個目的是提供可以用來抑制一種或多種重要炎癥介質，例如超氧化物 離子、NO、TNF-Ct和/或PGEd^產生的組合物，作為治療或者控制其中包含所述介質的病 理學狀態和過程的方式。
[0012] 本發明的另一個目的是提供能抑制如上所述炎癥介質的產生的組合物，具有比現 有技術報道的化合物和組合物更大的效果和/或效力。
[0013] 發明概沐
[0014] 本發明人現已出人意料地發現，多酚化合物可與類胡蘿卜素在抑制幾種促炎途徑 方面協同地相互作用。尤其是現已發現，多酚化合物鼠尾草酸引起協同增強如番茄紅素、葉 黃素和(6-胡蘿卜素等某些類胡蘿卜素對炎癥介質N0、TNF-a和PGE 2的產生的抑制效果。 而且，盡管此協同效應在鼠尾草酸與番茄紅素、P _胡蘿卜素或者葉黃素的二元組合中觀察 到，但當鼠尾草酸與前述類胡蘿卜素中的兩種組合時的協同作用要大得多。前述協同抗炎 效果在類胡蘿卜素存在于與其他多酚例如槲皮素、白藜蘆醇和沒食子酸的組合中時也觀察 到了。
[0015] 因此本發明首先涉及包括一種或多種多酚和兩種或多種選自由葉黃素、番茄紅素 和胡蘿卜素組成的組的類胡蘿卜素的治療組合物。
[0016] 在一個優選實施方案中，用于本發明組合物的多酸選自由鼠尾草酸（carnosic acid)、槲皮素（quercetin)、白藜蘆醇（resveratrol)、沒食子酸（gallic acid)、菊苣酸 (chicoric acid)、姜醇（gingerol)和姜黃素（curcumin)組成的組。
[0017] 在一個特別優選的實施方案中，本發明的組合物包括多酚化合物鼠尾草酸。
[0018] 在另一個特別優選的實施方案中，本發明的組合物包括多酚化合物槲皮素。
[0019] 在另一個特別優選的實施方案中，本發明的組合物包括多酚化合物白藜蘆醇。
[0020] 在另一個特別優選的實施方案中，本發明的組合物包括多酚化合物沒食子酸。
[0021 ] 在一個實施方案中，前述治療組合物包括鼠尾草酸、番茄紅素和葉黃素。
[0022] 在另一個優選實施方案中，該組合物包括鼠尾草酸、葉黃素和P _胡蘿卜素。
[0023] 在另一優選的實施方案中，該組合物包括番茄紅素、P _胡蘿卜素和鼠尾草酸。
[0024] 在另一個實施方案中，該組合物基本上由番茄紅素、葉黃素和鼠尾草酸組成。
[0025] 在一個更進一步的優選實施方案中，該組合物基本上由葉黃素、P _胡蘿卜素和鼠 尾草酸組成。
[0026] 在更優選的實施方案中，該組合物基本上由番茄紅素、P _胡蘿卜素和鼠尾草酸組 成。
[0027] 應注意，如在本公開全文中和附加的權利要求中所用的術語"基本上由......組 成"是指這樣的情形，其中除提到的成分（即鼠尾草酸以及番茄紅素和/或葉黃素）之外， 本發明的組合物可包括不顯著影響本發明的基本性質和新穎特征的其他化合物、物質和藥 劑。
[0028] 在其他優選實施方案中，如上公開的優選實施方案的組合物可以還包括一種或多 種另外的類胡蘿卜素。在一個特別優選的實施方案中，另外的類胡蘿卜素選自由八氫番茄 紅素和六氫番茄紅素組成的組。
[0029] 如上公開的組合物的活性成分（即多酚和類胡蘿卜素）可以是純化的化合物、 合成化合物或者可存在于與其他成分的混合物中，例如在植物提取物例如迷迭香提取物 (鼠尾草酸的情況）、金盞花提取物（葉黃素的情況）或番茄提取物（例如可以從以色列 LycoRed，Be' er Sheva市售的Lycomato,番前紅素和其他類胡蘿卜素的情形）中。
[0030] 應注意到，如用于本發明公開的術語"葉黃素"應理解成包括所有葉黃素酯都在其 范圍內。另外，術語"葉黃素"也可以將葉黃素和玉米黃質（zeaxanthin)的混合物包括在 其范圍內，因為上述提及的類胡蘿卜素經常與葉黃素共存（有時包含〇. 1 % -15 %，或更多 通常4 % -6 %的葉黃素含量）。
[0031] 另一方面，本發明提供在哺乳動物受試者中抑制或者降低超氧化物離子、N0、 TNF- a和/或PGE2的產生的方法，包括向所述受試者施用根據上文公開的任何實施方案的 治療組合物。
[0032] 而且，本發明也提供一種治療需要這種治療的哺乳動物受試者中病理學病癥的方 法，該病癥中超氧化物離子、NO、TNF- a和/或PGE2作為所述病癥的調節劑或者介質，其中 所述的方法包括給所述受試者施用根據上文公開的實施方案中任一項的治療組合物。在此 方法的一個優選實施方案中，所要治療的病癥選自由急性炎性病癥、慢性炎性病癥、類風濕 性關節炎、成人呼吸窘迫綜合征（ARDS)，哮喘、鼻炎、特發性肺纖維化、腹膜炎、心血管炎、心 肌缺血、再灌注損傷、動脈粥樣硬化、膿毒病、創傷、II型糖尿病、視網膜病、牛皮癬、胃腸炎 癥、肝硬化、腹膜炎和炎性腸疾病、以及神經變性疾病例如阿爾茨海默病（AD)組成的組。
[0033] 在上述方法的特別優選的實施方案中，哺乳動物受試者是人受試者。
[0034] 盡管在如上公開的方法中，治療組合物可以任何方便的方式給藥，在一個優選實 施方案中所述的組合物以藥物劑型形式給藥。然而在另一個優選實施方案中，治療組合物 摻入到食物或者飲料中。
[0035] 另一方面，本發明涉及一種或多種多酚與兩種或多種類胡蘿卜素的組合在制造治 療對抑制N0、TNF- a和/或PGEj^產生有反應的病癥的藥物中的用途，其中所述兩種或多 種類胡蘿卜素選自由番茄紅素、(6-胡蘿卜素和葉黃素組成的組。
[0036] 在本發明這方面的一個優選實施方案中，該一種或多種多酚選自由鼠尾草酸、槲 皮素、白藜蘆醇、沒食子酸、菊苣酸、姜醇和姜黃素組成的組。
[0037] 在本發明這方面的一個特別優選的實施方案中，多酚是鼠尾草酸。
[0038] 在本發明這方面的另一個特別優選的實施方案中，多酚是槲皮素。
[0039] 在本發明這方面的又一個特別優選的實施方案中，多酚是白藜蘆醇。
[0040] 在本發明這方面的又一個特別優選的實施方案中，多酚是沒食子酸。
[0041] 在一個優選實施方案中，所要治療的病癥是炎性病癥。
[0042] 在如上公開的用途的一個優選實施方案中，所要治療的病癥選自由急性炎性病 癥、慢性炎性病癥、類風濕性關節炎、成人呼吸窘迫綜合征（ARDS)、哮喘、鼻炎、特發性肺纖 維化、腹膜炎、心血管炎、心肌缺血、再灌注損傷、動脈粥樣硬化、膿毒病、創傷、II型糖尿病、 視網膜病、牛皮癬、胃腸炎癥、肝硬化、腹膜炎和炎性腸疾病，以及神經變性疾病例如阿爾茨 海默病（AD)組成的組。
[0043] 在本發明這方面的一個特別優選的實施方案中，鼠尾草酸與番茄紅素和葉黃素兩 者組合使用。
[0044] 在本發明這方面的另一個特別優選的實施方案中，鼠尾草酸與番茄紅素和P _胡 蘿卜素兩者組合使用。
[0045] 在本發明這方面的又一個特別優選的實施方案中，鼠尾草酸與葉黃素和P _胡蘿 卜素組合使用。
[0046] 本發明的所有上述和其他特點和優勢將從如下的其優選實施方案的舉例性和非 限制性實施例