藥物涂層的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種水不溶性藥物的藥物涂層，設及一種呈現出水不溶性藥物的特定 結晶形態分型（mcxrphological化rm)的藥物涂層。
【背景技術】
[0002] 近年來，積極地進行了將藥物涂布于球囊導管的藥物洗脫球囊值rugEluting Balloon;DEB)的開發，有報告稱其在再狹窄的治療及預防方面有效。球囊涂布有包含藥物 及添加劑的涂層，在將血管擴張時，將球囊壓靠于血管壁，使藥物送達祀組織。
[0003] 近年來，逐漸發現涂布于球囊表面的藥物的形態分型（mo巧hological化rm)對病 變患部中來自球囊表面的藥物的釋放性、組織轉移性具有影響，認為對藥物的晶型或非晶 質（無定形（amcxrphous))的控制是重要的。
[0004] 專利文獻1及2公開了采用利用溶劑蒸汽的退火（annealing)使涂布于球囊表面 的藥物的形態分型從非晶質（無定形）變化為晶形的方法。此外，專利文獻2中記載了通 過退火而得到的紫杉醇的晶形具有扇狀及棒狀或針狀的形態，并記載了與扇狀相比，棒狀 晶形的情況下藥物的祀組織內濃度更高。
[0005] 另外，專利文獻3中記載了結晶水合形態的紫杉醇的涂料，記述了與非水合形態 及非晶質相比，為結晶水合形態時，藥物在病變患部的釋放性及組織轉移性更理想。
[0006] 如上所述，雖然記述了含有結晶型紫杉醇的藥物洗脫球囊顯示出了良好的藥物組 織轉移性，但并未提及結晶的詳細形態分型和血管內狹窄抑制效果。
[0007] 另一方面，含有結晶型紫杉醇的藥物洗脫球囊存在根據情況而對祀組織顯示出強 毒性的擔憂。因此，在近年來的藥物洗脫球囊的開發中，要求開發出兼具藥效（血管內狹窄 抑制效果）高且毒性低運兩種性能的藥物洗脫球囊。在專利文獻1~3中，完全沒有提及毒 性，另外，迄今仍未探明用于獲得狹窄抑制效果高、且毒性低的性能的藥物結晶形態分型。
[0008] 綜上所述，就現有技術中的具有涂布層的藥物洗脫球囊而言，在治療血管內狹窄 部時，毒性少、狹窄抑制率高的效果不能說是充分的，期望毒性更低、狹窄抑制效果更高的 醫療器具。
[0009] 專利文獻1 :W02010/124098號公報
[0010] 專利文獻2 :日本特表2012-533338號公報
[0011] 專利文獻3 :日本特表2012-514510號公報
【發明內容】
[0012] 本發明的目的在于提供一種具有水不溶性藥物的形態分型（mcxrphological 化rm)的藥物涂層及使用了該藥物涂層的醫療器械，所述藥物涂層在將藥物涂布于醫療器 械并送達至體內時，在病變患部的血管內狹窄抑制效果高。
[0013] 本申請的發明人為解決上述課題而進行了銳意研究，結果發現，具有水不溶性藥 物的特定結晶形態分型的藥物涂層是在病變患部的血管內狹窄抑制效果高的藥物涂層。
[0014]目P，本發明提供W下技術方案。
[0015] (1) 一種藥物涂層，其是在基材表面具有包含水不溶性藥物的結晶的復數個長條 體的形態分型的藥物涂層，所述復數個長條體各自獨立，且具有長軸，所述藥物涂層的特征 在于，所述長條體的長軸大體為直線狀，且相對于所述長條體的長軸相交的基材平面形成 規定范圍的角度、優選形成45度~135度的范圍的角度。
[0016] (2)如（1)所述的藥物涂層，其中，所述長條體的至少頂端附近是中空的。
[0017] (3)如（1)或（2)所述的藥物涂層，其中，所述長條體的與所述長軸垂直的面的截 面形狀為多邊形。
[0018] (4) 一種藥物涂層，其是在基材表面無規地層疊有水不溶性藥物的結晶中的扁平 且細長的毛發狀結晶的藥物涂層，所述藥物涂層的特征在于，所述結晶的長軸存在一部分 彎曲成曲線狀的部分，在同一晶面不混雜其它形狀的結晶。
[0019] (5)如（4)所述的藥物涂層，其中，所述水不溶性藥物的結晶的表面進一步被非晶 質（無定形）膜覆蓋。
[0020] (6) -種藥物涂層，其是含有水不溶性藥物的結晶形態分型的藥物涂層，所述藥物 涂層含有水不溶性藥物的結晶粒子及由賦形劑形成的賦形劑粒子，所述水不溶性藥物的結 晶粒子規則性地配置于基材表面，所述賦形劑粒子不規則地配置于所述結晶粒子之間，所 述藥物涂層中，所述賦形劑的分子量小于水不溶性藥物的分子量，所述賦形劑粒子在所述 基材的每規定面積中所占的比例小于所述結晶粒子所占的比例，所述賦形劑粒子不形成基 體。
[0021] (7)如（1)~（6)中任一項所述的藥物涂層，其中，所述水不溶性藥物為雷帕霉素、 紫杉醇、多西他賽或依維莫司。
[0022] (8) -種醫療器械，在所述醫療器械的表面，具備（1)~（7)中任一項所述的藥物 涂層，所述醫療器械在體內送達時為縮徑送達，在局部擴徑從而從所述藥物涂層釋放藥物。
[0023] (9) -種藥物送達方法，包括W下步驟：將上述（8)所述的醫療器械送達至管腔內 的步驟；將所述醫療器械具備的可擴張部分沿徑向擴張的步驟；和使所述可擴張部分具有 的藥物涂層在所述管腔內發揮作用的步驟。
[0024] 根據本發明，可W提供一種在病變患部的血管內狹窄抑制效果高、及/或毒性低 的用于藥物洗脫性醫療器械的藥物涂層。
【附圖說明】
[00巧]圖1是表示實施例1中制作的藥物涂層的表面的掃描電子顯微鏡（W下有時稱為SEM)圖像的圖。圖IA是在實施例1中制作的藥物涂層的基材表面觀察到的結晶的2000倍 SEM圖像。圖IB是在實施例1中制作的其它部分的基材表面觀察到的結晶的1000倍SEM 圖像。圖IC是在實施例1中制作的其它部分的基材表面觀察到的結晶的400倍SEM圖像。 圖ID是在實施例1中制作的藥物涂層的與基材表面垂直的截面觀察到的結晶的4000倍 沈M圖像。
[0026] 圖2是表示在實施例2中制作的藥物涂層的基材表面觀察到的結晶的2000倍SEM 圖像的圖。
[0027] 圖3A是表示在實施例3中制作的藥物涂層的基材表面觀察到的結晶的2000倍 SEM圖像的圖。圖3B是在實施例3中制作的藥物涂層的與基材表面垂直的截面觀察到的結 晶的4000倍沈M圖像。
[0028] 圖4是表示在實施例4中制作的藥物涂層的基材表面觀察到的結晶的2000倍SEM 圖像的圖。
[0029] 圖5是表示在實施例5中制作的藥物涂層的基材表面觀察到的結晶的2000倍SEM 圖像的圖。
[0030] 圖6A是表示在實施例6中制作的藥物涂層的基材表面觀察到的結晶的2000倍 SEM圖像的圖。圖6B是表示在實施例6中制作的藥物涂層的其它部分的基材表面觀察到的 結晶的400倍沈M圖像的圖。
[003。 圖7是表示在比較例1的INVAtecJAPAN公司的市售藥物洗脫球囊（IN.PACT)的 藥物涂層的基材表面觀察到的結晶的2000倍SEM圖像的圖。
[0032] 圖8是表示對豬冠狀動脈的血管內狹窄的抑制效果的血管內狹窄率（％)的圖表。
【具體實施方式】
[0033] 本發明是基于下述發現而完成的：在將藥物涂布于醫療器械并送達至體內時、在 病變患部的毒性低且狹窄抑制效果高的藥物涂層具有水不溶性藥物的特定結晶形態。
[0034] 優選地，可舉出W下結晶形態。
[0035] (1)包含中空長條體結晶形態分型的層
[0036] 具有含有中空長條體結晶的形態分型的層，是復數個包含水不溶性藥物的結晶的 具有長軸的長條體W刷狀存在于基材表面的藥物涂層。復數個長條體在基材表面上呈圓周 狀地配置為刷狀。上述長條體各自獨立地存在，具有一定長度，其長度部分的一端（基端） 固定于基材表面。上述長條體不與相鄰的長條體形成復合結構，沒有連接。上述結晶的長 軸大體為直線狀。上述長條體相對于其長軸相交的基材平面形成規定的角度。所謂規定的 角度，是指45度~135度的范圍。優選地，可舉出70度~110度的范圍作為規定的角度； 較優選地，可舉出80度~100度的范圍作為規定的角度。更優選的是，上述長條體的長軸 相對于基材表面形成約90度的角度。上述長條體的至少頂端附近是中空的。上述長條體 的與長條體的長軸成直角（垂直）的面上的截面具有中空。就該具有中空的長條體而言， 長條體的與長軸成直角（垂直）的面上的截面為多邊形。該多邊形例如為四邊形、五邊形、 六邊形等。因此，長條體形成為長條多面體，所述長條多面體具有前端（或前端面）和基端 (或基端面），前端（或前端面）與基端（或基端面）之間的側面由復數個大體為平面的面 構成。該結晶形態分型構成基材表面中某平面的整體或至少一部分。例如，包含中空長條 體結晶形態分型的層是具有圖1~圖5的SEM圖像所示的結晶形態分型的層。
[0037] 具有包含中空長條體結晶的形態分型的層的特征如下。
[0038] 1)是復數個獨立的具有長軸的長條體（棒狀體），所述長條體為中空。長條體為 棒狀。
[0039] 2)是具有長軸的長條體，為多面體（長條體的與長軸垂直的面上的截面為多邊 形）的情況居多。上述長條體結晶的50體積％ ^上為長條多面體。多面體的側面主要為 四面體。上述長條多面體也有時具有W頂點沿長軸方向延伸的凹角形成的復數個面（槽）。 運里所謂的凹角是指，長條體的與長軸垂直的面上的截面即多邊形的內角中的至少一個是 大于180度的角。
[0040] 3)具有長軸的長條體為長條多邊體的情況居多。在與長軸垂直的截面觀察時，該 截面為多邊形，W四邊形、五邊形、六邊形的形狀可見。
[0041] 4)就復數個獨立的具有長軸的長條體而言，復數個長條體W使其長軸相對于基材 表面形成規定范圍的角度、優選為45度~135度的范圍的方式并列豎立，即，復數個獨立的 具有長軸的長條體在基材表面上大體均勻地林立。林立的區域在基材表面沿周向及軸向延 伸，大體均勻地形成。各自獨立的長條體相對于基材表面的角度在規定范圍內可W各自不 同，也可W相同。
[0042] 5)各自獨立的具有長軸的長條體，其長度部分的一端（基端）固定于基材表面。
[0043] 6)關于接近基材表面的部分的形態，有時粒子狀、短棒狀、短曲線狀的結晶層疊。 具有長軸的長條體中，存在在基材表面直接或間接地具有長軸的長條體。因此，存在具有長 軸的長條體林立于上述層疊之上的情況。
[0044]7)具有長軸的長條體的軸向長度優選為5ym~20ym，較優選為9ym~11ym， 更優選為10ym左右。具有長軸的長條體的直徑優選為0.O