用于治療組織創傷的α-腎上腺素能激動劑的制作方法
【專利說明】用于治療組織創傷的a-腎上腺素能激動劑
[0001] 本申請要求2013年5月6日提交的美國申請系列號61/819,927的權益，該美國 申請通過引用整體并入本文。 發明領域
[0002] 本發明設及通過施用腎上腺素能激動劑（諸如鹽酸徑甲挫嘟）治療組織創傷（諸 如太陽福射或紫外線福射造成的損傷、創傷和燒傷）的方法。 陽00引發明背景
[0004] 人們已經認識到，a-腎上腺素能激動劑對治療或預防病狀（包括紅斑瘦瘡，瘦 瘡，急性曬傷和慢性日光損傷）中的皮膚發紅是有用的。a-腎上腺素能激動劑的功效歸功 于它們對血管平滑肌的作用，該作用導致皮膚血管的收縮。交感神經系統通過a1-腎上腺 素能受體和a2-腎上腺素能受體對血管平滑肌的激活介導外周血管收縮。敲除小鼠的研 究表明a2A-腎上腺素能受體或a2C-腎上腺素能受體介導尾中的皮膚血管收縮，運取決 于氣溫畑iotani.Flav址an等2000)，并目.a1-腎上腺素能受體也在外周血管收縮中起著 重要作用(Duka.Gavras等2000)〇在具有減少的交感神經活動的人受試者中，混合的a2/ a1激動劑可樂定或a2-選擇性激動劑右旋美托咪晚減少手指血流CTalke,Lobo等2001; Ta化e,Lobo等 2003)〇 陽00引 參考文獻：
[0006] Qiotani,M.A.，S.Flav址an,etal. (2000)Silentalpha(2C)-adrenergic receptorsenablecold-inducedvasoconstrictionincutaneous曰rteries. "AmJ PhysiolHeartCircPhysiol278(4) :H1075-1083.
[0007] Duka,I. ,I.Gavras,etal. (2000). "Roleofthepostsynaptic 曰Iph曰（2)-曰drenergiCreceptorsubtypesinc曰techoI曰mine-induced vasoconstriction."GenPharmacol34(2) :101-106.
[0008] Talke，P.，E.Lobo，etal. (2003) . "Systemicallyadministered alpha2-agonist-inducedperipheralvasoconstrictioninhumans."Anesthesiology99(1) :65-70.
[0009] Talke'P. 0.，E.P.Lobo,etal. (2001). "Clonidine-inducedvasoconstriction inawakevolunteers."AnesthAnalg93(2) :271-276,271stcontentspage.
[0010] 發明概述
[0011] 本發明提供了在受試者中治療組織創傷的方法，其包括向受創傷影響的受試者的 組織區局部施用包含治療有效量的至少一種a-腎上腺素能激動劑的組合物。
[0012] 在另一個方面，本發明提供了用于在有此需要的患者治療/減輕與美容或整形外 科或美容程序相關的疼痛或不適的方法，該方法包括向患者施用包含治療有效量的至少一 種a-腎上腺素能激動劑的藥物組合物。
[0013] 附圖簡述
[0014] 圖1顯示接受總體愈合的每一個評分的每一個組的百分比。在創傷后20分鐘、4 小時或8小時利用媒介物或0. 5%的媒介物中的鹽酸徑甲挫嘟處理受試者。
[0015] 圖2顯示接受表皮分離的每一個評分的組的百分比。在創傷后20分鐘、4小時或 8小時利用媒介物或0. 5%的媒介物中的鹽酸徑甲挫嘟處理受試者。
[0016] 圖3顯示接受表皮增生的每一個評分的每一個組的百分比。在創傷后20分鐘、4 小時或8小時利用媒介物或0. 5%的媒介物中的鹽酸徑甲挫嘟處理受試者。
[0017] 圖4顯示來自媒介物處理（左）和8小時0. 5%鹽酸徑甲挫嘟處理（右）的小鼠 的組織學切片；在損傷后48小時收集的皮膚；I=壞死的表皮，*顯示表皮與暴露的真皮的 分離，t=壞死表皮下方的覆蓋缺陷的表皮增殖，tt=適應原表皮增生。 陽〇1引發明詳述
[0019] 當在UVB誘導的曬傷模型中研究a-腎上腺素能激動劑鹽酸徑甲挫嘟對紅斑的減 少時，觀察到除了紅斑減少W外的令人驚訝的效用。已令人驚訝地發現鹽酸徑甲挫嘟在組 織損傷后還促進皮膚愈合。無毛小鼠對UVB福射的暴露導致特征在于紅斑、皮膚血管擴張、 觸覺超敏反應和在2-4小時達到峰值的炎癥的迅速曬傷樣反應。燒傷嚴重到足W導致特征 在于表皮壞死（具有表皮與真皮的分離）和反應性變化（諸如在第48小時的適應性表皮 增生）的隨后組織損傷。
[0020] 因此，本發明提供了在受試者中治療組織創傷的方法，其包括向受所述創傷影響 的受試者的組織區局部施用包含治療有效量的至少一種a-腎上腺素能激動劑的組合物。
[0021] 在本發明的一個實施方案中，組織創傷選自由W下組成的組：由福射（諸如太陽 和紫外線福射）造成的損傷、創傷、擦傷、燒傷、水泡、皮膚脫落、切口、切除、糜爛和潰瘍。
[0022] 在另一個實施方案中，組織創傷是紫外線福射造成的損傷，其中紫外線福射是紫 外線BOJVB)福射。
[0023] 在另一個實施方案中，組織創傷是由化學物質、熱或太陽福射引起的燒傷。
[0024] 在另一個實施方案中，組織創傷是燒傷，其嚴重至足W導致特征在于至少一個選 自由表皮壞死、表皮與真皮的分離和適應性愈合反應（諸如表皮增殖和增生）組成的組的 病狀的隨后組織損傷。
[0025] 在另一個實施方案中，組織創傷是潰瘍，諸如糖尿病性或壓力性潰瘍。
[00%] 在另一個實施方案中，組織創傷的治療導致（a)嚴重度的減輕，化）發展的阻止， 或（C)開放性創傷、水泡、皮膚脫落、糜爛或潰瘍的更快速上皮再生和封閉。
[0027] 在另一個實施方案中，組織創傷的治療導致組織創傷的愈合的增強。
[0028] 在另一個實施方案中，組織創傷的治療導致細線瘤痕、肥大性瘤痕和瘤痕瘡落的 預防或最低程度形成。
[0029] 在另一個實施方案中，組織區選自由W下組成的組：角膜上皮、皮膚和粘膜（諸如 口腔、胃腸道中的那些粘膜W及直腸和陰道粘膜）。
[0030] 如上所述，在另一個方面，本發明提供了用于在有此需要的患者中緩解與美容或 整形外科或美容程序相關的疼痛或不適的方法，該方法包括利用包含治療有效量的至少一 種a-腎上腺素能激動劑的藥物組合物治療患者。此類程序包括真皮填充劑注射、神經毒 素注射、肉毒桿菌毒素注射、激光手術、隆乳術、乳房提升術、乳房縮小術、面部拉皮、腹部拉 皮手術。
[0031] 在另一個實施方案中，可將a-腎上腺素能激動劑與麻醉劑一起施用。
[0032] 本發明的a-腎上腺素能受體激動劑包括本領域技術人員已知的任何a-腎上 腺素能受體激動劑。在某些方面，a-腎上腺素能受體激動劑可W是對于a1-腎上腺素能 受體具有選擇性的a-腎上腺素能受體激動劑、對于a2-腎上腺素能受體具有選擇性的 a-腎上腺素能受體激動劑或對于a1或a2-腎上腺素能受體無選擇性的a-腎上腺素能 受體激動劑。如本文中所用，選擇性a1-腎上腺素能受體激動劑是對于其針對a1-腎上 腺素能受體的ECw小于針對a2-腎上腺素能受體的EC5。的激動劑，而選擇性a2-腎上腺 素能受體激動劑是對于其針對a2-腎上腺素能受體的ECw小于針對a1-腎上腺素能受體 的ECw的激動劑，其中激動劑的ECW被定義為產生50%的受體對該激動劑的最大可能反應 的激動劑的摩爾濃度。
[0033] 可用于本發明組合物和方法的a-腎上腺素能受體激動劑的一些非限制性實例 包括：阿可樂定、漠莫尼定、可樂定、右旋美托咪晚、多己胺、I-多己酪下胺、麻黃堿、腎上腺 素、麻黃寧