一種替諾福韋二吡呋酯或其藥用鹽的新用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種化學藥物的新用途，具體設及替諾福韋二化巧醋或其藥用鹽在防 治老年性黃斑部病變中的新用途。
【背景技術】
[0002] 富馬酸替諾福韋二化巧醋，化學名：9-[(時-2-[[雙[[(異丙氧基幾基）氧基]甲 氧基]氧麟基]甲氧基]-丙基]腺嚷嶺富馬酸鹽（1:1)，其結構式如下：
[0003]
[0004] 由美國化eadSciences公司研發的富馬酸替諾福韋二化巧醋，是一種新型核巧酸 類逆轉錄酶抑制劑，W與核巧類逆轉錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉錄酶，是一種用于治 療人類免疫缺陷病毒化IV)和乙肝病毒（皿V)感染的藥物。
[0005] 老年性黃斑部病變（age-relatedmaculardegeneration:AMD)是導致失明的主 要疾病之一，主要見于50歲W上的老年人。老年性黃斑部病變運是一種隨著年齡增長，逐 漸出現網膜中央部位退化的疾病。黃斑部位在視網膜中央，能提供清晰敏銳的視力，一旦發 生病變、導致感光細胞死掉時，病患也面臨失明危機。
[0006] Alu(-種內源性逆轉錄因子也需要逆轉錄酶維持它的生命周期）衍生的RNA能激 活P2X7和化RP3inflammasome從而導致視網膜上皮細胞死亡（老年性黃斑部病變）。
[0007] 本發明人在研究替諾福韋二化巧醋或其藥用鹽的過程中，意外的發現其能抑制 P2X7和化RP3inflammasome(發炎體）的活性，進而發現替諾福韋二化巧醋或其藥用鹽可 W用于防治老年性黃斑部病變。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的是提供替諾福韋二化巧醋或其藥用鹽的新用途。
[0009] 為此，本發明提供替諾福韋二化巧醋或其藥用鹽在制備治療或預防老年性黃斑部 病變的藥物中的應用。
[0010] 本發明所述的應用，其中所述的替諾福韋二化巧醋藥用鹽選自：替諾福韋二化巧 醋班巧酸鹽、替諾福韋二化巧醋心酒石酸鹽、替諾福韋二化巧醋草酸鹽、替諾福韋二化巧 醋糖二酸鹽、替諾福韋二化巧醋巧樣酸鹽、替諾福韋二化巧醋水楊酸鹽、替諾福韋二化巧醋 憐酸鹽。最優選的是：替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽。
[0011] 本發明所述的應用，其特征在于，其中所述藥物，單位劑量中含有替諾福韋二化巧 醋或其藥用鹽100-600mg。優選的，單位劑量中含有替諾福韋二化巧醋或其藥用鹽300mg。
[0012] 其中，本發明所述的替諾福韋二化巧醋藥用鹽包括：替諾福韋二化巧醋班巧酸鹽、 替諾福韋二化巧醋k酒石酸鹽、替諾福韋二化巧醋草酸鹽、替諾福韋二化巧醋糖二酸鹽、 替諾福韋二化巧醋巧樣酸鹽、替諾福韋二化巧醋水楊酸鹽、替諾福韋二化巧醋憐酸鹽，替諾 福韋二化巧醋富馬酸鹽。本發明優選為替諾福韋二化巧醋富馬酸鹽。
[0013]本發明所述的藥物，W藥物制劑形式存在，優選的是W替諾福韋二化巧醋或其藥 用鹽為藥物活性成分制成的可藥用的藥物劑型。運些劑型選自：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片 劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏 劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本 發明的制劑，優選為口服劑型和注射劑。其中口服劑型特別優選的是片劑，膠囊劑，顆粒劑， 口服液。本發明的藥物制劑，可W根據藥物制劑學的常規技術制備得到，如將替諾福韋二化 巧醋或其藥用鹽和藥物可接受的載體混合，通過制顆粒，藥片，裝膠囊等方法制備成口服藥 物制劑，其中本發明優選為片劑。
[0014] 本發明的藥物使用方法是：一天1-3次，每次1-3個單位劑量的制劑，根據患者不 同的病況，其服用量也可W相應的改變。
[0015]本發明所述老年性黃斑部病變是一種隨著年齡增長，逐漸出現網膜中央部位退化 的疾病。黃斑部位在視網膜中央，能提供清晰敏銳的視力，一旦發生病變、導致感光細胞死 掉時，病患也面臨失明危機。老年性黃斑部病變患者具有視力降低，眼底出血，血脂偏高，血 液流變偏高等臨床癥狀。
[0016] 引起老年性黃斑部病變發病的原因是Alu(-種內源性逆轉錄因子也需要逆轉錄 酶維持它的生命周期）衍生的RNA激活P2X7和化RP3inflammasome從而導致視網膜上皮 細胞死亡。
[0017]本發明發現，富馬酸替諾福韋二化巧醋能抑制P2X7和化RP3inflammasome(發炎 體）的活性。從而表明富馬酸替諾福韋二化巧醋對老年性黃斑部病變疾病疾病有效。
[0018]本發明富馬酸替諾福韋二化巧醋的藥物代謝方式如下：
[0019] 富馬酸替諾福韋二化巧醋口服后可被迅速吸收并降解成活性物質替諾福韋，替諾 福韋然后被轉變為活性代謝產物替諾福韋雙憐酸鹽。給藥后1~2小時內替諾福韋達血藥 峰值。富馬酸替諾福韋二化巧醋的胞內半衰期約為10小時，從而使之適用于1天給藥1次。 富馬酸替諾福韋二化巧醋單藥治療總體耐受性良好，研究中426例患者中僅5例（1%)因 不良事件終止治療，富馬酸替諾福韋二化巧醋未發現腎臟毒性報告，研究中各組均未見腎 臟實驗室檢查異常。富馬酸替諾福韋二化巧醋不經cyp450酶系代謝，因此，由該酶引起的 與其它藥物間相互作用的可能性很小。富馬酸替諾福韋二化巧醋主要經腎小球過濾和主動 小管轉運系統排泄，約70%~80%W原形排除。
[0020] 富馬酸替諾福韋二化巧醋急性毒性試驗表明：雌雄大鼠單次經口給予富馬酸替 諾福韋二化巧醋0(對照組）、160、500、1500mg/kg，每組雌性各5只，觀察14天內所有動 物的一般狀況和行為的變化及毒性體征。結果表明：大鼠單次經口給予富馬酸替諾福韋 二化巧醋的無明顯副反應劑量為1500mg/kg，根據體表面積轉換系數，相當于人的劑量為 234. 5mg/kg(體重60kg為14. 6g/日）。雄雄比格犬單次經口給予富馬酸替諾福韋二化巧 醋0 (對照組）、30、90、270mg/kg，每組雌雄各一只，觀察14天內所有動物的一般狀況和行為 的變化及毒性體征。結果表明：比格犬經口給予富馬酸替諾福韋二化巧醋的無明顯反應劑 量為30mg/kg，根據體表面積轉換系數，相當于人的劑量為16. 2mg/kg(體重60kg為973mg/ 曰）。
[0021]SD大鼠連續42周口服替諾福韋二化巧醋0、30、100、300、1OOOmg/kg及13周恢 復期的長期毒性試驗表明：大鼠經口給予替諾福韋二化巧醋的NOEL未能確定，認為其低 于30mg/kg/日。根據體表面積轉換系數，相當于人體口服劑量低于4.87mg/kg/日。300、 lOOOmg/kg劑量組大鼠出現骨骼毒性。對骨骼無明顯反應劑量為lOOmg/kg/日，根據體表面 積轉換系數，相當于人體口服劑量為16. 23mg/kg/日（體重60kg的人974mg/天）。
[0022] 致突變試驗：富馬酸替諾福韋二化巧醋的小鼠體內微核試驗即小鼠經口給予富馬 酸替諾福韋二化巧醋0 (對照組）、500、1000、2000mg/kg，根據測定骨髓的帶微核多染紅細 胞是否增加來評價是否有核分裂或斷裂的活性。結果表明：富馬酸替諾福韋二化巧醋的小 鼠體內微