復方抗瘧組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑技術領域，具體設及含有青葛班醋和常山乙素的復方抗追組 合物，特別設及含有青葛班醋醇質體和常山乙素醇質體的復方抗追醇質體組合物和復方抗 追醇質體凝膠膏劑，及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 追疾是一種通過蚊蟲叮咬進行傳播的蟲媒傳染病。資料顯示2010年全球約有 2. 19億人感染追疾，死亡人數達到66萬W。追疾目前仍然是世界范圍內，尤其是熱帶欠發 達地區，威脅人類健康的重大疾病之一。上個世紀70年代，我國藥學工作者從菊科植物黃 花葛（ArtemisiaannuaL.)中分離得到了一種具有強大的追原蟲殺滅作用的倍半祗內醋類 化合物一一青葛素W。隨著研究的深入，人們在青葛素的基礎上又合成了一系列的青葛素 類衍射物，包括：青葛班醋、雙氨青葛素和葛甲酸等。
[0003] 目前，青葛素類抗追藥的常規劑型主要有片劑、注射劑、膠囊劑和栓劑等。然而，常 規青葛素類制劑在使用中出現藥物體內代謝速度快、生物利用度低、首過效應明顯等問題， 需要連續多次的給藥來保持有效血藥濃度不但患者的順應性低，而且影響了藥物的抗 追效果。另外，經過多年的臨床使用，單方青葛素類藥物出現了明顯的追原蟲耐藥現象，近 年來隨著耐藥性問題愈加嚴峻，世界衛生組織（WHO)進一步提出了全面采用復方抗追藥同 時禁止單方抗追藥的要求。結合世界上抗追藥物的發展趨勢和WK)對復方抗追藥物的要 求，構建新型復方抗追制劑是非常必要的。
【發明內容】
[0004] 與黃花葛相同，中藥常山值ic虹oafebri化gaLour)在中國民間也用于追疾的治 療。《神農本草經》中記載"常山具有引吐、殺蟲、抗追疾、解熱等功效"W。現代研究發現常 山乙素（febri化gine)為中藥常山抗追的主要活性成分之一 ?，藥理研究表明常山乙素的 抗追作用是奎寧的50倍左右m。 陽0化]結合青葛素類抗追藥面臨的問題和WHO對復方抗追藥物的要求，本發明將青葛班 醋與常山乙素配伍，并構建了復方抗追組合物。
[0006] 因此，本發明的第一個目的是提供一種復方抗追組合物，其特征在于包含青葛 班醋和常山乙素W及藥學上可接受的載體；其中所述青葛班醋的含量占組合物總重量的 0. 38-3. 22%，所述常山乙素的含量占組合物總重量的0. 01-1. 67%〇。 陽007] 本發明進一步設及一種復方抗追醇質體組合物，所述醇質體組合物包含青葛班醋 醇質體和常山乙素醇質體，W及藥學上可接受的載體。
[0008] 本發明的另一目的在于提供一種復方抗追醇質體凝膠膏劑，其特征在于，含有背 襯層、親水凝膠層、防粘層；所述親水凝膠層含有青葛班醋醇質體、常山乙素醇質體、和凝膠 膏基質。所述青葛班醋醇質體、常山乙素醇質體與凝膠膏基質之間的重量比優選為：（青葛 班醋醇質體+常山乙素醇質體）：凝膠膏基質=1:9-2:3 ;并且，所述青葛班醋醇質體與常 山乙素醇質體的重量比優選為：3:1-29:1。本發明的復方醇質體凝膠膏劑利用新型透皮載 體-醇質體，來提高復方藥物的透皮速率，增強復方藥物經皮制劑的抗追效果。
[0009] 本發明所述的青葛班醋醇質體從當重量為100%計，所述青葛班醋醇質體組成為： 5-10 %的青葛班醋、10-20 %的憐脂、3-10 %的表面活性劑、30-50 %的低分子醇、0. 1-2 %的 膽固醇、0. 1-1 %的抗氧劑、和30-50%的純凈水。
[0010] 本發明所述的常山乙素醇質體從當重量為100%計，所述常山乙素醇質體組成為： 0. 3-2 %的常山乙素、5-20 %的憐脂、5-10 %的表面活性劑、30-50 %的低分子醇、0. 1-2 %的 膽固醇、0. 05-1 %的抗氧劑、和30-50%的純凈水。 W11] 本發明所述的青葛班醋醇質體的粒徑在20-300nm之間，優選20-30nm之間。
[0012] 本發明所述的常山乙素醇質體的粒徑在20-300nm之間，優選20-30nm之間。
[0013] 本發明所述的凝膠膏基質W總重量為100%計，凝膠膏基質的組成為：2-20%的 聚丙締酸鋼（粘性劑1)、5-20%的聚乙締化咯燒酬（粘性劑2)、2-10%的簇甲基纖維素鋼 (粘性劑3)、1-10%的聚乙締醇（粘性劑4)、2-15%的卡波姆（粘性劑5)、5-15%的明膠 (粘性劑6)、交聯劑0. 0-2 %，交聯調節劑0. 0-1 %，保濕劑10 % -40 %，防腐劑0. 0-0. 3 %， 純水 20-40%。
[0014] 本發明所述的憐脂包括但不限于大豆卵憐脂、蛋黃卵憐脂、氨化大豆卵憐脂、氨化 蛋黃卵憐脂的一種或幾種的混合物。
[0015]本發明所述的表面活性劑包括但不限于吐溫80、吐溫60、吐溫20、司盤80、司盤 60、聚氧乙締氨化藍麻油、熊去氧膽酸鋼、泊洛沙姆188的一種或幾種的混合物。
[0016] 本發明所述的低分子醇包括但不限于乙醇、丙二醇、1,3-下二醇的一種或幾種的 混合物。
[0017] 本發明所述的抗氧劑包括但不限于維生素C、維生素E、2, 6-二叔下基-4-甲基苯 酪、依地酸二鋼的一種或幾種的混合物。
[0018] 本發明所述的交聯劑包括但不限于明抓、氨氧化侶、甘徑侶、=氯化侶、氯化巧、氯 化儀的一種或幾種的混合物。
[0019] 本發明所述的交聯調節劑包括但不限于巧樣酸、酒石酸、班巧酸、乳酸、乙二胺四 乙酸二鋼的一種或幾種的混合物。
[0020] 本發明所述的保濕劑包括但不限于甘油、丙二醇、山梨醇的一種或幾種的混合 物。
[0021] 本發明所述的防腐劑包括但不限于徑苯乙醋、山梨酸鐘、對徑基苯甲酸丙醋、苯甲 醇的一種或幾種的混合物。
[0022] 本發明所述的背襯包括但不限于無紡布、彈力布、法蘭絨、復合侶錐中的一種；所 述防粘層包括但不限于聚乙締膜、防粘紙、聚丙締膜中的一種。
[0023] 本發明進一步提供一種本發明所述復方抗追醇質體凝膠膏劑的制備方法，其包含 W下步驟：
[0024] 1)制備青葛班醋醇質體：
[0025] 按處方量稱取各輔料，先將青葛班醋和膽固醇用低分子醇溶解，并依次加入抗氧 劑和表面活性劑，混合均勻后再加入憐脂，待憐脂完全溶解后將純凈水緩慢注入上述低分 子醇溶液中，于25-40°C下攬拌3-15分鐘，攬拌速度800-1500轉/分鐘，將制備的醇質體通 過微孔濾膜過濾，得到粒徑均勻的青葛班醋醇質體；
[00%] 2)制備常山乙素醇質體：
[0027] 按處方量稱取各輔料，先將常山乙素和膽固醇用低分子醇溶解，并依次加入抗氧 劑和表面活性劑，混合均勻后再加入憐脂，待憐脂完全溶解后將純凈水緩慢注入上述低分 子醇溶液中，于25-35°C下攬拌3-15分鐘，攬拌速度800-1500轉/分鐘，將制備的醇質體通 過微孔濾膜過濾，得到粒徑均勻的常山乙素醇質體。
[0028] 3)制備醇質體凝膠膏：
[0029] 按處方量稱取凝膠膏基質中各成分，將其混合加熱，降溫后將處方量青葛班醋醇 質體和常山乙素醇質體一并加入到凝膠膏基質中混合均勻，制得青葛班醋醇質體/常山乙 素醇質體凝膠膏劑。
[0030] 本發明進一步提供本發明的復方抗追組合物、復方抗追醇質體組合物或本發明的 復方抗追醇質體凝膠膏劑在制備用于治療追疾的藥物中的用途。
[0031] 本文所述的"藥學上可接受的"是其有用于制備通常是安全、既無生物學上的毒性 又無其它不需要的毒性的，并且對于獸醫使用和人類藥物使用是可接受的藥物組合物。
[0032] 本文所述的"載體"是指與化合物一起施用的稀釋劑、佐劑、或賦形劑。藥學上可 接受的載體可W是液體，例如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、 大豆油、礦物油、菜巧油等。藥學上可接受的載體也可W是生理鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、淀 粉糊、滑石粉、角蛋白、硅膠、尿素等。另外，還可W使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著 色劑等。
[0033] 本發明所述的復方抗追醇質體凝膠膏劑是一種經皮給藥系統。經皮給藥系統或經 皮吸收制劑指經皮膚貼敷方式用藥，藥物通過皮膚吸收進入全身血液循環并達到有效血藥 濃度，實現疾病治療或預防的一類制劑。藥物經皮給藥具有避免肝臟及胃腸道首過效應，降 低藥物毒副作用，藥物緩釋輸送，減少給藥次數，患者用藥順應性好等特點?。因此，常山乙 素/青葛班醋復方經皮給藥系統的構建，有助于穩定血藥濃度，減少給藥次數，提高抗追 效果，降低藥物的毒性。