一種治療白血病的藥物達沙替尼組合物膠囊的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，設及一種治療白血病的藥物達沙替尼組合物膠囊。
【背景技術】
[0002] 達沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研發的一種口服的酪氨酸激酶抑制 劑，用于成人慢性髓性白血病（CML)，還可用于治療費城染色體陽性的急性淋己細胞性白 血病等疾病。其化學名稱為N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- [ [6- [4- (2-徑乙基）-1-贓嗦 基]-2-甲基-4-喀晚基]氨基]-5-嚷挫甲酯胺。
[0003] 由于達沙替尼可W有多種不同的晶態，運些不同的晶態被成為同質多晶，而化合 物的穩定性會隨著同質多晶的每種多晶型的改變而改變。所W對于同樣的達沙替尼化合 物，其不同的晶形、多晶型物在穩定性、物理性質、溶解性和制備方法上均有所不同。
[0004]對于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可W具有不同的化學和物理特性，包括烙 點、化學穩定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸汽壓和密度。運些性質可W直 接影響原料藥和制劑的處理或生產，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。因 此，藥物的多晶型對于藥物制劑的質量、安全性和有效性具有重要的意義。 由于達沙替尼溶解性差，所W其制劑生物利用度較低，藥物的吸收速率又取決于溶出 速率。鑒于達沙替尼的藥學價值，雖然各種晶型已有報道，但仍然迫切需要一種理化性能優 異，性質穩定的易于工業化生產的達沙替尼化合物晶體。因為獲得純度優良、具有很確定晶 形且重現性極好的化合物是重要的，其結果是在制劑方面呈現出具有價值的特性，并且足 夠穩定W使得它可W長時間儲存而沒有對溫度、光、濕度或氧氣水平的特殊要求。
[0005] 本發明人從達沙替尼固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制備出了 一種達沙替尼晶體化合物，經過試驗發現，該化合物晶體水溶性好，不易吸濕，水分及雜質 含量低且穩定性好，為制劑的制備帶來了方便，該達沙替尼新晶型化合物制備的膠囊較現 有技術相比溶出度高，穩定性好，水分及雜質含量低，提高了臨床應用的安全性。
【發明內容】
[0006] 本發明的發明目的在于提供一種治療白血病的藥物達沙替尼組合物膠囊。
[0007] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明設及一種治療白血病的藥物達沙替尼組合物膠囊，所述的組合物膠囊由達沙替 尼、酒石酸、微晶纖維素、葡甲胺、徑丙甲纖維素、純化水、滑石粉制成；所述的達沙替尼為晶 體，使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 本發明的第一優選技術方案為：W重量份計，所述的組合物膠囊由2重量份的達 沙替尼、10-12重量份的酒石酸、4-6重量份的微晶纖維素、1. 0-1. 4重量份的葡甲胺、4-6重 量份的徑丙甲纖維素、4-5重量份的純化水、0. 4-0. 6重量份的滑石粉制成。
[0009] 本發明的第二優選技術方案為：W重量份計，所述的組合物膠囊由2重量份的達 沙替尼、11重量份的酒石酸、5重量份的微晶纖維素、1. 2重量份的葡甲胺、5重量份的徑丙 甲纖維素、4. 5重量份的純化水、0. 5重量份的滑石粉制成。
[0010] 本發明的第=優選技術方案為，所述的組合物膠囊的制備方法包括W下步驟： (1) 原輔料處理：將達沙替尼過篩80目； (2) 稱量：根據工藝處方稱量； (3) 粘合劑的配制：取處方量徑丙甲纖維素溶解于純化水中，待用； (4) 混合制粒：將達沙替尼、酒石酸、微晶纖維素、葡甲胺加到濕法混合制粒機中，開啟 攬拌電機干混10分鐘；加入配好的粘合劑濕混切割，用18目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機中，設置溫度60-65°C，干燥 110-130分鐘，干燥后將物料18目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入=維運動混合機，設置預混合速度10轉/分鐘、 混合時間25分鐘； (7) 膠囊填充：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行灌裝； (8) 包裝。
[0011] 本發明的第四優選技術方案為，所述的達沙替尼晶體的制備方法包括W下步驟： 配制35°C的達沙替尼粗品飽和乙醇溶液，然后加入體積為飽和乙醇溶液體積的8倍的 異下醇和石油酸的混合溶劑，所述的異下醇、石油酸的體積比為3:1，攬拌均勻后，邊降溫邊 攬拌，降溫速度為l〇°C/小時，攬拌速度為105轉/分鐘，同時加入體積為異下醇和石油酸 的混合溶劑體積2倍的丙酬，降溫至-1(TC后停止攬拌，靜置養晶3小時，過濾，減壓干燥后 得到達沙替尼晶體化合物。
[0012] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的達沙替尼新晶 型，該達沙替尼晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有性質， 經試驗發現，該新晶型結構的化合物水溶性好，不易吸濕，水分及雜質含量低且穩定性好， 為制劑的制備帶來了方便，該達沙替尼新晶型化合物制備的膠囊較現有技術相比溶出度 高，穩定性好，水分及雜質含量低，提高了臨床應用的安全性。
【附圖說明】
[0013]圖1為本發明實施例1制備的達沙替尼晶體使用化-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0014] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0015] 實施例1:達沙替尼晶體的制備 配制35°C的達沙替尼粗品飽和乙醇溶液，然后加入體積為飽和乙醇溶液體積的8倍的 異下醇和石油酸的混合溶劑，所述的異下醇、石油酸的體積比為3:1，攬拌均勻后，邊降溫邊 攬拌，降溫速度為l〇°C/小時，攬拌速度為105轉/分鐘，同時加入體積為異下醇和石油酸 的混合溶劑體積2倍的丙酬，降溫至-1(TC后停止攬拌，靜置養晶3小時，過濾，減壓干燥后 得到達沙替尼晶體化合物。
[0016] 制備的達沙替尼晶體使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 /J、-〇
[0017] 實施例2:達沙替尼膠囊的制備 處方：W重量份計
制備方法： (1) 原輔料處理：將達沙替尼過篩80目； (2) 稱量：根據工藝處方稱量； (3) 粘合劑的配制：取處方量徑丙甲纖維素溶解于純化水中，待用； (4) 混合制粒：將達沙替尼、酒石酸、微晶纖維素、葡甲胺加到濕法混合制粒機中，開啟 攬拌電機干混10分鐘；加入配好的粘合劑濕混切割，用18目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機中，設置溫度60-65 °C，干燥 110-130分鐘，干燥后將物料18目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入=維運動混合機，設置預混合速度10轉/分鐘、 混合時間25分鐘； (7) 膠囊填充：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行灌裝； (8) 包裝。
[001引實施例3:達沙替尼膠囊的制備 處方：W重量份計
制備方法： (1) 原輔料處理：將達沙替尼過篩80目； (2) 稱量：根據工藝處方稱量； (3) 粘合劑的配制：取處方量徑丙甲纖維素溶解于純化水中，待用； (4) 混合制粒：將達沙替尼、酒石酸、微晶纖維素、葡甲胺加到濕法混合制粒機中，開啟 攬拌電機干混10分鐘；加入配好的粘合劑濕混切割，用18目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機中，設置溫度60-65 °C，干燥 110-130分鐘，干燥后將物料18目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入=維運動混合機，設置預混合速度10轉/分鐘、 混合時間25分鐘； (7) 膠囊填充：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行灌裝； (8) 包裝。
[0019] 實施例4:達沙替尼膠囊的制備 處方：W重量份計
制備方法： (1) 原輔料處理：將達沙替尼過篩80目； (2) 稱量：根據工藝處方稱量； (