一種用于治療肥胖或高血壓癥的口服藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種用于治療肥胖或高血壓癥的口服藥物組合物，屬于醫藥領域。
【背景技術】
[0002] "中國第一胖的逝世"給我們敲響了警鐘，現當今社會肥胖已不屬于胖子所有，只 要體重指數達到24W上，都稱之為肥胖，它就像"病魔"一樣糾纏著整個人類，肥胖病在發 達國家及經濟迅速發展的發展中國家像攝疫一樣蔓延開來，發病率逐年攀升，由于人們生 活水平的提高W及膳食結構的變化，肥胖病出現年輕化態勢。針對運一疾病的治療，對于肥 胖病的治療目前市場上盛行的減肥西藥分兩大類：中樞神經作用藥物和非中樞神經作用藥 物。在我國，前者W芬氣拉明和西布曲明最為常見，其中芬氣拉明因有可能引發屯、臟瓣膜疾 病，早在1997年就在美國被禁止使用。西布曲明則可引起血壓升高、屯、率加快。因此使用 中樞神經作用的藥物應當遵從醫囑，同時要定期檢測屯、率和血壓的波動，有屯、血管疾病和 中風史的人更應慎用。
[0003] 國內市場的減肥藥市場，W奧利司他和賽利司他的發展最為顯著，其中奧利司他 是第一個并且是唯一一個非中樞神經藥物，是最新在國際流行的減肥藥物，該產品是長效 和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和膜脂肪酶的活性 絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發揮治療作用，失活的酶不能將食物中的脂肪，主要是 甘油=醋水解為可吸收的游離脂肪酸和單酷基甘油。未消化的甘油=醋不能被身體吸收， 從而減少熱量攝入，控制體重。該藥無需通過全身吸收發揮藥效。奧利司他抑制脂肪吸收， 因此可能會引起脂肪瀉，長期服用奧利司他可能引起的另一副作用是脂溶性維生素缺乏。 近期據報道，大量的連續服用奧利司他可能會導致肝實質性損傷。
[0004] 賽利司他是由Alizyme研究開發的最新瘦身藥物，賽利司他的療效和安全性已得 到證實，其效果與羅氏的同類藥奧利司他相當，但賽利司他的耐受性更好，W后的發展趨勢 將更為猛烈，隨著經濟的發展，減肥藥物相對于減肥保健品來說，療效更確切，治療更明白， 隨著人們對生活質量要求的不斷提高，減肥藥的市場也會越來越大。
[0005] 高血壓病被稱為"一號殺手"在現在一種也是"富貴病"，現在生活水平的提高，極 大的刺激了人們的各種欲望，尤其是食欲，不合理的膳食更是導致了血管中各種指標的增 高，導致一系列身體亞健康的問題，比如高血壓、糖尿病、肥胖，其中肥胖是高血壓中的導致 的最主要的疾病之一。同時肥胖又加重了高血壓病的病情。
[0006] 地平類藥物療效的特點：起效迅速、強力，降壓療效和降壓幅度較強，療效與劑量 成正比，療效的個體差異較小，與其他類型降壓藥聯合治療有增強作用。除屯、力衰竭外較少 有禁忌證。對老年患者降壓效果較好，非醬留體抗炎藥物不受干擾、對嗜酒患者也有顯著降 壓作用。可用于合并糖尿病、冠屯、病和外周血管病患者，長期使用有抗動脈粥樣硬化作用。 不良反應是引起屯、率增快、面部潮紅、頭痛、下肢水腫。非二氨化晚對屯、力衰竭、竇房結功能 低下、屯、傳導阻滯者禁用硝苯地平、尼卡地平
[0007] 關于奧利司他活著賽利司他與地平類藥物的聯合應用，現有技術中未見報道。
【發明內容】
[0008] 鑒于現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種新型的口服藥物組合物，用于 高血壓、肥胖患者的一線藥物，尤其是肥胖型高血壓患者的使用，發明人首次提出了將奧利 司他或者賽利司他與地平類藥物制備成藥物組合物，并篩選出了前后兩種藥物的最佳劑量 配比，通過大量動物實驗研究，該藥物組合物療效顯著，顯示出意想不到的技術效果。
[0009] 為了實現所述的目的，創造性的將奧利司他或賽利司他和地平類藥物制備成藥物 組合物，發揮奧利司他減肥、地平類藥物降壓的目的，通過大量的動物模型試驗，本申請發 明人在復雜的高血壓藥物中篩選出硝苯地平或尼卡地平與奧利司他或賽利司他結合，付出 了創造性的勞動，結果中令人意想不到的是，奧利司他或者賽利司他與硝苯地平或尼卡地 平中的一種的聯合應用表現出了驚人的協同作用，聯合應用二種藥物的藥效持久平穩的發 揮作用，聯合用藥明顯優于同劑量單一用藥的減肥或降壓。
[0010] 所述的一種治療高血壓肥胖患者的藥物組合物，可W是普通片、緩釋片、膠囊、緩 釋膠囊、分散片、顆粒劑、口崩片，優選為，包括緩釋片、緩釋膠囊。
[0011] 經過不斷探索性的實驗，本發明的藥物組合物由奧利司他或賽利司他與硝苯地平 或者尼卡地平W及藥用輔料組成。其中，奧利司他與硝苯地平的重量用量比為0.5-10:1，優 選的比例為奧利司他與硝苯地平的重量用量比為1-4:1，最優選的奧利司他與硝苯地平的 重量用量比為3:1 ;奧利司他與尼卡地平的重量用量比為0.5-6:1，優選的比例為奧利司他 與尼卡地平的重量用量比為1-3:1 ;最優選的比例為奧利司他與尼卡地平的重量用量比為 1. 5:1。同樣，賽利司他與硝苯地平的重量用量比為0. 8-12:1，優選的比例為賽利司他與硝 苯地平的重量用量比為1-6:1，最優選的賽利司他與硝苯地平的重量用量比為3.5:1 ;賽利 司他與你卡地平的重量用量比為1-7:1，優選的比例為賽利司他與尼卡地平的重量用量比 為1. 5-2. 5:1 ;最優選的比例為賽利司他與尼卡地平的重量用量比為2:1。
[0012] 經過發明人本發明聯合藥物的比例進行篩選，值得說明的是，日用量硝苯地平 15-60mg/d聯合奧利司他30-120mg/d，尤其是硝苯地平20mg/d聯合奧利司他60mg/d治療 效果最好，存在著明顯的協同性作用；隨后，發明人對尼卡地平和奧利司他的聯合藥物的比 例進行優化篩選，結果發現日用量尼卡地平20-60mg/d聯合奧利司他40-160mg/d，尤其是 尼卡地平40mg/d聯合奧利司他60mg/d治療最好。日用量硝苯地平15-60mg/d聯合賽利司 他50-180mg/d，尤其是硝苯地平20mg/d聯合賽利司他70mg/d治療效果最好，存在著明顯的 協同性作用；隨后，發明人對尼卡地平和賽利司他的聯合藥物的比例進行優化篩選，結果發 現日用量尼卡地平20-60mg/d聯合賽利司他60-200mg/d，尤其是尼卡地平40mg/d聯合賽利 司他80mg/d治療最好，W上的優選的比例經動物模型實驗發現，不僅具備長期保持顯著治 療高血壓的效果，還具有顯著減肥的目的。
[0013] 本發明與現有技術相比具有意想不到的技術效果，具體表現在：
[0014] 與現有技術相比，本發明的技術效果具有突出的實質性特點和顯著的進步，具體 表現在：
[0015] (1)本發明創造性的利用了奧利司他與地平類藥物的結合，尤其是硝苯地平、尼卡 地平的結合，在治療過程中，合并應用作用機制不同的減肥藥和降壓藥，即能降低血壓又 能減肥的效果，增強治療效果。
[0016] (2)由于在組成固定復方時，各單藥的劑量均有減少，尤其是奧利司他的劑量大幅 度減少，因而藥物副作用的發生率降低，使得治療的效益/費用比有明顯提高，患者因此的 治療依從性大大增加，生活質量也就明顯改善。
[0017] (3)動物模式試驗中，地平類藥物與奧利司他或賽利司他協同治療高血壓肥胖患 者，在體重、用藥后的血壓統計中，通過生物統計學角度分析，本發明的復方組與模型組、單 劑量組、其他配比試驗相比均具有顯著性差異。
[0018] (4)本發明的聯合用藥，生產工藝較為簡單，操作方便，適合工業化生產。 具體實施例
[0019] 實施例1 :復方奧利司他/硝苯地平片劑處方（1000片）
[0020] 奧利司他 240g 硝苯地平 24g 超丙甲基纖維素 170g
[0021] 乳髓 18U 微轟纖維素 160 交聯簇甲基纖維素鋼 60g 5%PVP85%乙醇溶液 適量 硬脂酸簇 10篡
[0022] 制備工藝：
[002引 （1)制粒將奧利司他、硝苯地平、乳糖分別80目過篩混合后，與徑丙甲基纖維素、 交聯簇甲基纖維素鋼、微晶纖維素一同放入混合制粒機，進行混合，均勻后加入5%PVP85%乙醇溶液進行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進行濕整粒，烘干后，過20目篩整粒，備 用。
[0024] (2)壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸儀，混合均勻后，壓片，即得。
[002引實施例2 :復方奧利司他/硝苯地平片劑處方（1000片）
[0026] 奧利司他 攤g 硝苯地平 巧庭 輕丙甲基舒維素 70g 現糖 1雜 微晶纖維素 1說 交聯縷甲基纖維素鋼 2雌 5〇/〇PVP85〇/〇乙醇溶液適量 硬脂酸鎊 8g
[0027] 制備工藝：
[0028] (1)制粒將奧利司他、硝苯地平、乳糖分別80目過篩混合后，與徑丙甲基纖維素、 交聯簇甲基纖維素鋼、微晶纖維素一同放入混合制粒機，進行混合，均勻后加入5%PVP 85%乙醇溶液進行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進行濕整粒，烘干后，過20目篩整粒，備 用。
[0029] (2)壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸儀，混合均勻后，壓片，即得。
[0030] 實施例3 :復方奧利司他/硝苯地平片劑處方（1000片）
[0031] 奧利司他 御g 硝苯地平 6〇g 段丙甲基綠錐素 擲g 乳糖 1溯 微晶纖維素 ：1娜
[0032] 交聯縷甲基纖維素鋼 2礎 5〇/〇PVP85%石醇溶液 遺量' 硬脂酸鎊 踐
[0033] 制備工藝：
[0034] (1)制粒將奧利司他、硝苯地平、乳糖分別80目過篩混合后，與徑丙甲基纖維素、 交聯簇甲基纖維素鋼、微晶纖維素一同放入混合制粒機，進行混合，均勻后加入5%PVP 85%乙醇溶液進行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進行濕整粒，烘干后，過20目篩整粒，備 用。
[0035] (3)壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸儀，混合均勻后，壓片，即得。
[003引實施例4 :復方奧利司他/硝苯地平片劑處方（1000片）
[0037] 奧利司他 120g 硝苯地平 30g 哲丙甲基纖維素 80g 乳糖 180 微晶纖維素 ]佛 交聯竣甲基纖維素鋼 20g 5%FV：P85%己醇溶液 適量 硬脂酸轅 踐
[0038]制備工藝：
[003引 （1)制粒將奧利司他、硝苯地平、乳糖分別80目過篩混合后，與徑丙甲基纖維素、 交聯簇甲基纖維素鋼、微晶纖維素一同放入混合制粒機，進行混合，均勻后加入5%PVP 85%乙醇溶液進行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進行濕整粒，烘干后，過20目篩整粒，備 用。