組織整合性傳感器的制造方法
【專利說明】
[0001] 本申請是2011. 10. 06提交的CN201180057627. 5,題為"組織整合性傳感器"的分 案申請。
[0002]巧關申請的香叉引用
[0003]本申請要求2008年10月27日提交的美國臨時申請系列號61/108, 763的權益， 在此完整引入W供參考。申請要求2006年10月10日提交的美國臨時申請第61/390, 252 號的優先權，該專利申請的全部內容W參考的方式并入本文中。
[0004] 聯巧咨巧研究的發巧權的聲巧
[0005]無。
技術領域
[0006] 本公開屬于生物傳感器的領域。
【背景技術】
[0007] 在控制許多病癥時需要定期在體內對分析物進行檢測。向人體內移植傳感器來持 續性且精確地測定生理狀態、代謝狀態或疲勞狀態的變化；體內檢測生物威脅試劑或治療 劑的濃度；W及在癥狀出現前提供對疾病的早期檢測，運些都已成為醫學和軍事上的長期 目標。必須W最小使用者維護非侵入性地進行W上操作，并且重要的是在實際的使用者環 境中傳感器的使用壽命達數月至數年。
[0008] 例如，為了確保糖尿病患者的正確膜島素給藥，必須測定血液中的葡萄糖。此外， 已證實，如果在不預防的情況下，在糖尿病患者長期護理中更好地控制血液葡萄糖水平，可 W延遲視網膜病變、循環問題和其它與糖尿病相關的退行性疾病的發生。因此，需要對糖尿 病患者血糖水平的可靠且精確的自我監測。
[0009]目前，糖尿病患者對血糖的監測是通過使用市售的量熱測試條或電化學生物傳感 器（例如，酶電極），運兩種方法都需要在每次檢測時定期使用柳葉針型器械抽出適量血 液。大部分糖尿病患者將會每天兩次使用該器械進行血糖測量。然而，美國國家衛生研究 院化S化tionalInstitutesofHealth)最近建議每天應進行至少四次血糖檢測，美國糖 尿病協會（AmericanDi油etesAssociation)也支持該建議。從經濟費用W及痛苦和身體 方面來看，尤其對于必須定期使用柳葉針從指尖抽血的長期糖尿病患者，提高血糖檢測的 頻率會顯著增加對糖尿病患者的負擔。因此，顯然對不從患者中抽血的更好的長期葡萄糖 監測系統存在著需要。
[0010] 在過去的數十年里，人們做出了許多嘗試來開發提供頻繁或連續監測的植入式傳 感器。例如，1986年5月6日提交的授予Gou曲等人的美國專利第4,703,756號描述了用 于植入體內W監測葡萄糖和氧水平的傳感器模塊。然而，由于電氣故障、分析物識別元件 (通常是酶）的降解、部件退化W及分層，運些傳感器通常在相對較短的時間段后（例如，數 小時至數天）失效。體內傳感器的另一主要失效模式并非傳感器本身的失效，而是由于傳 感器植入而導致傳感器周圍組織立即發生變化。傳感器表面的組織的變化方式是它們不再 代表整體身體狀態或疾病狀態或感興趣的分析物。
[0011] 美國專利第7, 228, 159號描述了一種包括多個非生物降解傳感顆粒的傳感器， 該傳感顆粒嵌入可生物降解基質中W便注射到真皮中。然而，當基質降解時，傳感顆粒被 巨隧細胞攝取然后從植入部位移除。類似地，美國專利6, 671，527描述了一種注射入表 皮的傳感器，隨時間的推移該傳感器會由于正常的皮膚脫落而被排出。美國專利申請第 2009/0131773號描述了一種糖類（例如薦糖）傳感器，該傳感器是由合適的競爭性結合試 驗的至少兩種變體構成。
[0012] 化elsen等人（2009)J.Di油etesScienceandTechnology(糖尿病科學和技 術）3(1) :98-109,Billingsl巧等人（2010)Anal.Chem. 82(9) :3707-3713,W及McSiane等 人（2000)IE邸ElngineeringinMedicineandBiologyMagazine(IE邸醫學和生物工程 雜志）19:36-45中描述了分析物傳感器微球體或納米球的植入。運些單獨的傳感顆粒如果 太小則會被巨隧細胞攝取，并且可W經過組織而遷移，運些問題會W不受控方式產生不正 確的說明和不希望出現的巧光信號分散。如果傳感顆粒太大W至不能被巨隧細胞攝取，那 么它們經歷典型的異物響應（FBR)，運限制了毛細血管向植入物的接近。隨著傳感器被無 血管組織包埋，它們失去準確傳感血液來源分析物的能力并且變得被吞隧細胞吞入（小顆 粒）時它們無法接觸組織間液，而組織間液是傳感部件（例如葡萄糖）的必需隔室。因此， 現有傳感技術通常僅在體內短時間后失效（例如，市售傳感器為2-7天）。
[0013]因此，明確需要組織整合性傳感技術，該技術通過保持接觸組織間液（非內部細 胞環境）和保持緊密鄰近血管系統W至傳感器周圍的組織間液恒定快速地平衡于附近毛 細血管，最終提供長期（例如，數周、數月或數年）并精確的讀數。
【發明內容】
[0014] 本文公開了組織整合性傳感器、包括運些傳感器的系統、W及利用運些傳感器和 系統來測量各種分析物的方法。
[0015] 目前，由于逐漸下降的毛細血管密度和/或異物響應，監測身體化學的持久性分 析物傳感器（微量透析、電化學、皮膚紋身傳感器（skintattoosensors)等）不能提供準 確、長期的數據。將毛細管整合并貫穿傳感器（傳感介質）是對現有技術的主要改進。毛 細管增強提高精確度并且減小滯后時間。
[0016] 在一方面，本方面提供了一種用于檢測分析物的組織整合性傳感器，該傳感器包 括組織整合性支架W及一個或多個傳感部分，其中該傳感部分在分析物存在時產生可檢測 信號；并且其中傳感器當被置入（例如，植入）受試者的組織中時還提供對分析物的檢測。 本文中所述的組織整合性傳感器可提供對分析物的長期檢測。在某些實施方式中，組織整 合性支架是由一種或多種傳感器部分（例如，形成支架的聚合傳感器部分）組成。該組織 整合性傳感器可包括一種或多種聚合物，例如一種或多種水凝膠。該傳感器部分可嵌入并 且/或者附接到支架外部或者可形成支架本身。在某些實施方式中，支架是多孔的并且其 中至少兩個孔相互連接。在某些實施方式中，傳感器部分包括微球體或納米球體。本文中 所述的任何傳感器可包含單層或多層（具有在單層或多層中傳感器部分）和/或一種或多 種纖維。本文中所述的任何傳感器還可包括其它部件，例如在傳感器外部的涂層和/或一 個或多個其它參考（校準）部分，例如用于校準從傳感部分檢測到的信號。
[0017] 在另一方面，本發明提供了一種用于檢測分析物的系統，該系統包括一個或多個 本文所述的組織整合性傳感器；W及產生信號（例如，導致傳感部分發光的光）并和/或者 測量由傳感部分所產生信號的讀寫器。在某些實施方式中，該系統還包括下列的一種或多 種：檢測器、信號接收器、信號傳輸器、信號處理器部件、能量儲存部件、數據儲存部件、數據 傳輸器、數據顯示裝置、數據處理部件及其組合。
[0018] 在另一方面，本發明提供用于制備和使用本文中所述傳感器和系統的方法。在某 些實施方式中，本發明提供一種用于檢測在受試者組織中的分析物的方法，該方法包括將 一個或多個本文所述的傳感器整合到組織中并且檢測該分析物的存在。
【附圖說明】
[0019] 圖1示出了本文中所述示例性組織整合性植入物的截面，圖中示出了孔和固體支 架部分。
[0020] 圖2A至圖沈的組圖示出了本文中所述示例性組織整合性植入物在植入組織后的 截面，并且顯出植入受試者后組織在孔中長入。圖2A是圖1中所示裝置的部分（方框區 域）的截面示意圖。圖2B和圖2C是組織照片的復制圖，并且顯出了在植入本文中所述傳 感器后1周（圖2B)或1周W上（圖2C)后包含植入傳感器的組織截面。圖2D和圖沈是 免疫組織化學照片（CD31染色毛細管）的副本，并且顯出了植入傳感器后1周（圖2D)或 1個月（圖沈）后包含植入傳感器的組織截面。
[0021] 圖3示出了本文中所述示例性組織整合性植入物（也稱為傳感介質）的截面（圖 1方框區域），其中傳感部分嵌入（物理包封或化學結合）支架部分。
[0022] 圖4示出了本文中所述示例性組織整合性植入物部分的截面（圖1方框區域），其 中傳感部分附接到固體支架部分的表面。
[0023]圖5示出了圖4中所示示例性組織整合性植入物部分的截面（圖1的方框區域）， 該植入物還包含在傳感部分上或上方的外涂層。
[0024]圖6示出了本文中所述示例性組織整合性植入物部分的截面（圖1的方框區域）， 其中固體支架部分由W結合在一起的顆粒形式的發送部分所制成。
[0025] 圖7示出了本文中所述示例性組織整合性植入物部分的截面（圖1的方框區域）， 其中固體支架部分是由聚合物制成，該聚合物是由傳感物質所構成。
[0026] 圖8示出了如圖3所示的示例性組織整合性植入物部分的截面，該植入物還包括 嵌入支架的額外部分（例如，用于校準的參照顆粒）。
[0027] 圖9A至圖9F的組圖是本文中所述示例性傳感器的概圖和截面圖。圖9A示出了 示例性單層（例如，單層纖維）圓柱形傳感介質（傳感部分嵌入支架的組織整合性傳感器 實施方式），圖9B示出了傳感部分被埋在在表面中的實施方式。圖9C示出了包含在傳感器 表面或嵌入傳感器的傳感介質的實施方式的概圖。圖9D示出了本文中所述示例性傳感器 的截面。圖9E和9F是本文中所述示例性傳感器的概圖，該傳感器包含含有傳感部分的一 種或多種纖維。
[002引圖10A和圖B是本文所述示例性多層圓柱形傳感介質（組織整合性傳感器）的概 圖。圖10A示出了具有兩層的實施方式，其中傳感部分被埋入內層中。圖10B示出；了具有 中空孔和外層的實施方式，該外層含有埋入其中的傳感部分。
[0029] 圖11示出了圖9A中的示例性傳感介質的截面。
[0030] 圖12示出了圖9B中的示例性傳感介質的截面。
[0031] 圖13是圖12中的示例性傳感介質的截面，該傳感介質還包含在支架表面上的傳 感部分外部的涂層。
[0032] 圖14示出了本文中所述示例性傳感植入物的全部（例如圓柱形）或部分（例如 單個纖維）的截面，其中支架是由聚合物制成，該聚合物自身是由傳感部分構成。
[0033] 圖15示出了包含多層的示例性傳感植入物的整體（例如圓柱形）或部分（例如 單個纖維）的截面，其中傳感介質被埋入內層中。
[0034] 圖16示出了包含多層的示例性傳感植入物的整體（例如圓柱形）或部分（例如 單個纖維）的截面，其中傳感介質被埋入外層中。
[0035] 圖17是示例性中空圓柱形傳感器（或其單個纖維）的截面，其中傳感介質被埋入 在中空孔周圍的狀中。
[0036] 圖18示出了在植入受試者象皮膚后本文中所述傳感介質植入物的截面示意圖。
[0037] 圖19A至圖C組圖是包含組織整合性、血管生成性傳感器和讀寫器的示例性系統 的不意圖。
[0038] 圖20A至圖20B組圖顯示對象（小鼠）照片