用于癌癥的鎂組合物及其用圖
【專利說明】用于癌癥的鎂組合物及其用途
交叉引用
[0001]本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時專利申請號61/800，202的優先權，該臨時專利申請通過引用全部并入本文。
【背景技術】
[0002]據報道，當人患癌癥時，其會表現出改變或下降的精神狀態(Tuma等人，AlteredMental Status in Patients With Cancer, Arch Neurol.2000 ;57 (12):1727-1731)。發現抑郁、焦慮、譫妄、受損的認知功能以及其他精神健康下降與癌癥密切相關。例如，譫妄(一種與如由精神狀態檢查(MSE)測定的精神狀態下降相關的狀況)被報道存在于約14%至40%的因癌癥住院的患者中，并且似乎與增加的死亡率相關。約25%的癌癥患者符合焦慮病癥的標準，其中約3%患有創傷后應激障礙(Fletcher等人，Clinical OncologicalSociety of Australia’s Annual Scientific Meeting, 2010)。癌癥診斷通常伴隨著迅速且積極的抗癌治療，且人可能會在該治療下壓力重重、擔心、害怕和焦慮。精神狀態的下降可能延長住院時間，可能使患者較少地參與抗癌治療，并可能導致發病。
[0003]癌癥患者的精神狀態的下降的預后較差。然而，早期識別下降的精神狀態和恢復精神狀態的恰當治療可能對癌癥患者的恢復是有益的。在一些情況下，住院時間可縮短，并且患者可顯著恢復。例如，抑郁與降低的癌癥生存率強烈相關(Cancer CouncilAustralia.Depress1n Associated With Reduced Cancer Survival.Medical NewsToday.MediLexicon，Intl.，2010年11月10日)。有研究已描述了不抑郁而實際上充滿希望的那些人比感到抑郁的那些人更有可能恢復。改善患者的精神狀態可以鼓勵患者積極地參與他們的治療決策，并更加專注于他們的恢復。在當前的抗癌治療中，醫師過多地且主要地集中于癌癥患者的抗癌藥物治療，而治療精神狀態下降通常被忽略或未解決。目前，似乎還沒有一種針對改善癌癥患者的精神狀態以在整個抗癌治療中支持他們的有效治療過程。用于改善癌癥患者的精神狀態或用于支持他們的抗癌治療的有效且可靠的治療方法似乎符合如以下文獻所指示的臨床要求:Weinberger等人，Women ata Dangerous Intersect1n:Diagnosis and Treatment of Depress1n and RelatedDisorders in Patients with Breast Cancer.Psychiatric Clinics of North America33.2 (2010): 409-22，以及 Artherholt 等人，Psychosocial Care in Cancer Patients.Curr.Psychiatry Rep(2012):14:23-29。
【發明內容】
[0004]鑒于上述情況，對于用于改善患有癌癥或正在進行癌癥治療的受試者的精神狀態的組合物、其用途和/或相關技術存在相當大的需求。本發明的各方面滿足了這些需求，并且還提供了相關的優點。
[0005]本申請提供了用于治療患有癌癥的受試者的組合物和方法。該組合物和方法可以包括蘇糖酸鎂。本發明的各個方面滿足了對于支持和改善患有癌癥或正在進行癌癥治療的受試者的精神狀態的需求。
[0006]本發明的組合物可以口服給藥或通過其他途徑如靜脈內給藥來給藥。用于口服給藥的組合物可以包括丸劑、片劑、膠囊等。
[0007]在一方面，本發明提供了治療患有一種或多種類型的癌癥的受試者的方法。所述方法包括:鑒定患有所述一種或多種類型的癌癥的受試者；以及向所述受試者施用包含有效量的蘇糖酸鎂的藥物組合物。在一些實施方案中，所述方法可以進一步包括用癌癥治療來治療所述受試者的步驟。在一些實施方案中，在本文所述的方法中使用的藥物組合物可以進一步包含一種或多種抗癌劑。
[0008]在一些實施方案中，需要本文所述的組合物的患有所述一種或多種類型的癌癥的受試者還可以患有抑郁、焦慮、癡呆、失眠、認知損害、記憶功能下降、學習能力下降、偏頭痛、情緒波動、高血壓、注意力缺陷多動障礙、阿爾茨海默病或帕金森病。在一些實施方案中，在本文所述方法中的藥物組合物的所述施用對于改善所述受試者的精神狀態是有效的。
[0009]在又一方面，需要本文公開的組合物的受試者可以患有選自下組的一種或多種類型的癌癥:乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌、黑色素瘤、膀胱癌、神經內分泌癌、鱗癌、宮頸癌、外陰癌、甲狀腺癌、胰腺癌、腎癌、食管癌、直腸癌、陰莖癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞瘤、卵巢癌和結腸直腸癌。
[0010]本文公開的方法可以包括口服施用所述藥物組合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含1mg至L 5g的元素鎂。
[0011]在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物對于改善選自抑郁、焦慮、癡呆、失眠、認知損害、記憶功能下降、學習能力下降、偏頭痛、情緒波動、高血壓、注意力缺陷多動障礙、阿爾茨海默病或帕金森病的一種或多種狀況可能是有效的。
[0012]如本文所述的方法可以包括施用所述藥物組合物至少約I個月。在一些實施方案中，所述藥物組合物可施用至少約I周。
[0013]在一些實施方案中，如所述方法中公開的蘇糖酸鎂的有效量可以是能夠在血清、血漿或腦脊液中實現0.75mM或以上的鎂生理濃度的量。在一些實施方案中，所述有效量可以是與將鎂施用于所述受試者之前的鎂的初始水平相比能夠將鎂的生理濃度增加至少10%的量。
[0014]在一些情況下，如本文公開的方法中描述的藥物組合物可以包含在食品中。
[0015]本發明的另一方面還提供了一種支持癌癥治療的方法，所述方法包括將一種或多種抗癌劑與對于改善所述受試者的精神狀態有效的一定量的蘇糖酸鎂一起施用于有此需要的受試者。
[0016]在一方面，本發明提供了一種配制成固體或液體劑型的組合物，所述組合物包含:(a) —種或多種抗癌劑；以及(b)蘇糖酸鎂。在一些實施方案中，本文所述的組合物可以配制成單位劑型。
[0017]如本文公開的組合物可以被配制用于口服、靜脈內注射、吸入、鼻吹入、動脈內注射、肌肉內注射、局部施用、皮下施用、粘膜施用、氣管內施用、咽施用、直腸施用、舌下施用或陰道施用。
[0018]在一些實施方案中，所述蘇糖酸鎂可以以對于改善施用的受試者的精神狀態有效的量存在。
[0019]在一些情況下，如本文所述的組合物可以是包含藥學活性劑和賦形劑的藥物組合物，其中所述賦形劑是蘇糖酸鎂。在一些實施方案中，所述組合物可以是膳食補充劑。
[0020]在另一方面，所述組合物可以配制成緩慢釋放形式。如本文所述的組合物可以配制成固體或液體劑型，該固體或液體劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、乳液、凝膠、封裝在膠囊中的多個珠子、粉末、懸浮液、液體、半液體、半固體、糖漿、漿液或可咀嚼形式。
[0021]在一些實施方案中，本文所述的組合物中的組分(a)和組分(b)可以分開包裝在所述劑型中。在一些實施方案中，所述組分(a)和組分(b)可以在所述劑型中混合。
[0022]在又一實施方案中，存在于本文公開的組合物中的所述一種或多種抗癌劑可以以對于治療與癌癥相關的癥狀有效的量存在。
[0023]在又一實施方案中，本文公開的組合物可以包含1mg至1.5g的元素鎂。
[0024]在一些方面，本發明中公開的組合物可以能夠在血清、血漿或腦脊液中實現
0.75mM或以上的鎂生理濃度。在另一方面，所述組合物可以能夠與將鎂施用于受試者之前的鎂的初始水平相比將鎂的生理濃度增加至少10%。
援引并入
[0025]本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請均通過引用而以相同程度并入本文，猶如特別地且單獨地指出每個單獨的出版物、專利或專利申請通過引用而并入。
【具體實施方式】
[0026]可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，在本文中以單數形式出現的單詞涵蓋其復數對應形式，且在本文中以復數形式出現的單詞涵蓋其單數對應形式。此外，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，對于本文所描述的任何給定組分，針對該組分列出的任何可能的候選物或替代物通常可以單獨地或彼此任意組合使用。此外，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，這樣的候選物或替代物的任何列表只是說明性的，而非限制性的。更進一步地，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，無論是否使用“包含性的(inclusive) ”等，本文提出的任何數字或數值或量均是近似的，并且任何數值范圍包括限定該范圍的最小數值和最大數值。通常，除非另外暗示或明示地理解或指明，涉及數字或數值或量的術語“近似”或“約”或符號“約”包括落入該數字或數值或量的±5%的范圍的數值。再進一步地，可以理解:為方便起見采用的任何標題并非限制性的。此外，可以理解:除非另外暗示或明示地理解或指明，任何許可的、開放的或末端開放的語言分別包含任何從相對許可的到限制性的語言、較少開放的到封閉式的語言或較少末端開放的到末端封閉的語言。僅僅通過舉例的方式，詞語“包含”可以涵蓋“包含基本上由...組成和/或“由...組成型的語言。
[0027]通常，術語“精神狀態”或“心理狀態”可指個人的精神健康、情緒狀態或者受試者的認知功能的指示。精神狀態可以由本領域中已知的精神狀態檢查(MSE)來確定。該MSE是在外貌、態度、行為、情緒和情感、語言、思維過程、思想內容、感知、認知、洞察力和判斷等方面觀察和描述受試者的當前精神狀態的結構化方式(Trzepacz，PT ；Baker Rff (1993), ThePsychiatric Mental Status Examinat1n.0xford, U.K.: Oxford University Press,p.202) o精神狀態也可以指一種由心理表征和命題態度(proposit1nal attitudes)的結合組成的對應于思想和感覺的假設狀態或過程。精神狀態的下降可導致本領域已知的各種心理狀況，例如，抑郁、情緒波動、焦慮癥、譫妄、癡呆、失眠、認知損害、記憶功能下降、學習能力下降、偏頭痛、妄想、幻覺、播散性全身轉移、混淆、激動、定向障礙、意識降低、知覺障礙、精神運動變化、定位征(lateralizing sign)、發作等。受試者的精神狀態可進一步指受試者的認知功能。通常，術語“認知”可指獲得、組織、理解、處理和/或使用信息或知識的過程。一般來說，增強認知功能是指增強這樣的過程的任何方面，例如，如學習、心理操作的表現、信息和/或思想的存儲、檢索和/或使用、記憶和/或防止受試者的認知狀態衰退。各種標準化的測驗可以用于評估認知、認知功能和/或認知狀態，且可以用于鑒定可能有助于、受益于和/或需要認知、認知功能和/或認知狀態的維持和/或增強的受試者，和/或用于監測與認知、認知功能和/或認知狀態相關的治療效果。適當的測驗的實例包括簡易精神狀態檢查(Min1-Mental Status Exam) (Folstein, 1975)、PROSPER 神經心理測驗組合(PROSPER neuropsychological test battery)白勺部分(Houx, 2002)和 / 或類似的測驗。家族病史、年齡和/或其他因素也可以用于鑒定可能有助于、受益于和/或需要認知、認知功能和/或認知狀態的維持和/或增強的受試者。
[0028]通常，涉及向受試者身體施用兩種或更多種施用項目如組分、試劑、物質、材料、組合物和/或類似物質的術語“同時施用(concurrent administrat1n) ” “共施用”或“與……一起施用”是指使用一個或多個劑量和一個或多個時間間隔進行施用，以使得所述施用項目以最小(de minimus)量在某一時間間隔內一起存在于受試者身體內或受試者身體的作用部位處。例如，時間間隔可以是任何合適的時間間隔，如適當的數分鐘、數小時、數天或數周的間隔。例如，施用項目可以一起施用，如作為單一組合物的部分，或以其他方式施用。施用項目可以基本上同時施用(例如，相互之間間隔在小于或等于約5分鐘、約3分鐘或約I分鐘內)，或在彼此之間間隔的短時間之內施用(例如，彼此之間間隔在小于或等于約I小時、30分鐘或10分鐘內，或在超過約5分鐘至最多約I小時內)。如此施用的施用項目可以認為是在基本上相同的時間施用。本領域普通技術人員將能夠確定向受試者身體施用所述施用項目的適當劑量和時間間隔，使得施用項目以大于最低水平的水平存在于受試者體內和/或以有效濃度存在于受試者體內。
[0029]當施用項目同時施用于受試者身體時，任何這樣的施用項目可以是低于其單獨施用時可能使用的有效量的有效量。本文進一步描述的術語“有效量”包括這種較低的有效量和通常的有效量，以及事實上有效引起特定狀態、效應和/或響應的任何量。因此，任何這樣的同時施用項目的劑量可以低于其單獨施用時可能使用的劑量。任何這樣的施用項目的一種或多種效應可能是疊加的或協同的。任何這樣的施用項目可以施用多于一次。
[0030]通常，關于活性劑的術語“有效量”是指活性劑足以引起特定的生物狀態、效應和/或響應的量。例如，在這種方式中有效的特定藥劑的絕對量可根據各種因素如所需的生物終點、藥劑本身、受試者或其目標部分和/或類似因素而變化。可以以單一劑量或多個劑量施用活性劑的有效量。可由活性劑的有效量產生的生物狀態、效應或響應的實例包括:例如，維持和/或改善受試者的涉及精神狀態或認知功能或與精神狀態或認知功能相關的任務表現，維持和/或改善受試者的，維持和/或改善(例如，減緩)精神狀態或認知功能的衰退速度，等等。組分在本文中可以描述為至少具有有效量或至少具有例如與特定的目標或目的如本文所描述的任何目標或目的相關的有效的量。
[0031]通常，如與本文所述的鎂-平衡離子(例如，蘇糖酸)化合物結合使用的術語“元素鎂”指作為游離離子存在的鎂和與一種或多種平衡離子(例如，蘇糖酸)結合的鎂的總量。一般來說，這一術語不是用來指與除了可能是蘇糖酸鎂組合物(例如，藥物組合物、膳食補充劑組合物、補充有蘇糖酸鎂的食品)的組分的蘇糖酸鎂化合物之外的藥劑相關的鎂。少量的鎂可能天然存在于這樣的藥劑中，或以其他方式與這樣的藥劑相關。例如，果汁提取物或調味劑可以包含一定量的來自天然存在于水果(由其產生鎂)中的鎂。一般來說，如與蘇糖酸鎂化合物結合使用的術語“元素鎂”不包括與這樣的藥劑相關的鎂。
[0032]在本發明的一些方面，本文描述的方法包括鑒定或診斷患有狀況，例如，一種或多種類型的癌癥的受試者的步驟。如本文所用的術語“診斷”或“鑒定(identify)”狀況包括預測或診斷該狀況，確定該狀況的傾向，監測該狀況的治療，診斷疾病的治療反應和該狀況的預后、狀況進展以及對該狀況的特定治療的反應。例如，可以檢查人類受試者，或者可以根據本文所述的任何方法來測定從人類受試者獲得的血液樣品以確定該樣品中狀況或惡性細胞類型的標志物的存在和/或量，從而對狀況或癌癥進行診斷或分期。
[0033]如前文所指出的，患有癌癥或正在進行癌癥治療的受試者可能經歷精神狀態或認知、學習、記憶功能的下降。本文所述的包括蘇糖酸鎂和/或使用蘇糖酸鎂的方法、試劑盒和/或組合物可用于本文所描述的目的，諸如治療、支持、維持、增強和/或改善患有一種或多種類型的癌癥或正在進行一種或多種癌癥治療的受試者的健康、精神狀態、認知、學習、記憶功能和/或另外的狀況。根據本發明的實施方案，首先鑒定或診斷患有癌癥或者顯示、表現出一種或多種癌癥癥狀的受試者。在鑒定患有一種或多種癌癥的受試者后，將包含蘇糖酸鎂的組合物施用于該受試者，以改善該受試者的精神狀態。根據本發明的其他實施方案，公開了包含一種或多種抗癌劑和蘇糖酸鎂的組合物。本文提供了各個方面、特征、實施方案和實施例的描述。
受試者
[0034]本文所述的包含蘇糖酸鎂的方法和組合物可用于治療患有一種或多種類型的癌癥的受試者。所述受試者可以是患有癌癥的任何受試者，例如，所述受試者可以是真核生物受試者，諸如動物，例如，狗、貓、馬、鳥、魚、兔、豚鼠、綿羊、山羊、牛、雞。在一些實施方案中，所述受試者可以是冷血動物、溫血動物、哺乳動物、家養哺乳動物或靈長類動物。在一些情況下，所述受試者可以是脊椎動物或哺乳動物，例如，人。
[0035]人類受試者可以是任何年齡，包括高齡。人類受試者可以是兒童(例如，新生兒、幼兒、學步兒童和青春期前兒童)、青少年、青春期青年或成人(例如，早期成人、中年成人、老年人)。人類受試者可以是約O個月至約120歲。人類受試者可以是約O個月至約12個月齡；人類受試者可以是約O至12歲；人類受試者可以是約13歲至19歲；例如，約13、14、15、16、17、18或19歲。人類受試者可以是約20至約39歲；例如，約20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38 或 39 歲。人類受試者可以是約 40 至約 59 歲；例如，約 40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58 或 59 歲。人類受試者可以大于 59 歲；例如，約 60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119 或 120歲。人類受試者可以是約45歲或年齡更大。人類受試者可以是55歲或年齡更大。人類受試者可以包括男性受試者和/或女性受試者。在一些情況下，人類受試者可以是將向其施用組合物用于實驗、診斷、營養和/或治療目的的個人或患者。受試者或患者可以是具有正常的、良好的或者極佳的健康、精神狀態、認知和/或營養狀態，或具有受損的健康、精神狀態、認知和/或營養狀態，包括具有