晝夜節律紊亂的治療的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年12月18日提交的61/738, 985號、2012年12月18日提交 的61/738, 987號、2013年1月23日提交的61/755, 896號和2013年11月12日提交的 61/903, 354號共同未決的美國臨時專利申請；2013年1月25日遞交的13/751，011號共同 未決的美國專利申請；以及2013年1月25日遞交的共同未決的PCT/US13/23315號國際專 利申請的權益，在此將其每個如同充分闡述那樣并入本文。
技術領域
[0003] 本發明的實施方式總體上涉及晝夜節律紊亂（CRD)領域，更具體而言，涉及對受 非24小時紊亂（非-24)困擾的人的晝夜節律的引導（entrainment)。
【背景技術】
[0004] 主生物鐘控制顯示出晝夜節律的生理機能、行為和新陳代謝的許多方面（包括睡 眠-覺醒循環、體溫、警覺和應變、代謝節律和展現晝夜波動的某些激素）的定時。來自視 交叉上核（SCN)的輸出控制許多內分泌節律，包括松果腺的褪黑素分泌節律，以及通過作 用于下丘腦、垂體和腎上腺對皮質醇分泌的控制。位于SCN中的這種主生物鐘自發地產生 大約24. 5小時的節律。這些非24小時的節律每天通過光被同步至24小時晝夜循環，光是 主要的環境時間指示，其被視網膜中的特化細胞檢測并經由視網膜-下丘腦束傳送至SCN。 如果不能檢測到此光信號，如在大多數完全失明的個體中那樣，將導致主生物鐘無法每日 重設并維持對24小時計日的引導。
[0005] 非24小時紊亂
[0006] 非-24,也被稱為非24小時睡眠-覺醒紊亂（N24HSWD)或非24小時紊亂，是一種 罕見病適應證（orphan indication)，在美國影響大約65, 000至95, 000人，在歐洲影響最 多達140, 000人。在個體（主要是沒有光感知的失明個體）不能將他們的內源性晝夜節律 器同步至24小時光/暗循環時，會出現非-24。在沒有光作為同步因子的情況下，且由于內 時鐘的周期一般略長于24小時，患有非-24的個體所經歷的啟動睡眠的晝夜節律驅動每日 會延遲得越來越晚。患有非-24的個體具有反常的夜晚睡眠模式，并伴隨著難以在白天保 持清醒。非-24導致顯著的損傷，并具有影響這些個體的社會和職業功能的慢性影響。
[0007] 除了在期望時間的睡眠問題之外，患非-24的個體經受過度的日間困倦，其通常 導致日間小睡（napping)。
[0008] 夜間睡眠不適和/或日間困倦不適的嚴重性是變化的，取決于個體的生物鐘就其 社交、工作或睡眠安排而言處在循環中的哪個階段。生物鐘的"自由運轉（free running)" 導至大約1至4個月的重復循環一一晝夜節律循環，其中啟動睡眠的晝夜節律驅動持續地 每日延遲一些（平均約15分鐘），直至所述循環自身重演。最初，當晝夜節律循環與24h晝 夜循環變得不同步時，患有非-24的個體難以啟動睡眠。隨著時間推移，這些個體的內在晝 夜節律變成與24h晝夜循環的同步相差180度，這逐漸使得在夜晚睡眠基本上不可能，并且 導致日間時間期間的極度困倦。
[0009] 最終，這些個體的睡眠-覺醒循環變得與夜晚匹配，并且"自由運轉"的個體能夠 在常規或社會上可接受的時間內睡好。然而，內在晝夜節律和24小時晝夜循環之間的匹配 僅是臨時的。除了周期性的夜間睡眠和日間困倦問題之外，此病況可造成體溫和激素分泌 方面的有害的每日偏移，可能引起代謝擾亂，并且有時與抑郁癥狀和情緒素亂相關。
[0010] 據估計，美國全盲人群中的50 %至75 % (大約65, 000至95, 000)患有非-24。此 病況還可影響有視力的人。然而，此類人群中很少有報道的病例，并且尚未得知總人群中 非-24的真實比例。
[0011] 對于患有非-24的個體的最終治療目的是將其晝夜節律引導或同步到與24小時 計日具有適當的相位關系，以使得他們在夜間的困倦度增加，而在日間的清醒度增加。
[0012] 他司美瓊
[0013] 他司美瓊（Tasimelteon)是與兩種高親和力褪黑素受體Mella(MTlR)和 Mellb (MT2R)特異性結合的晝夜節律調節劑。這些受體以高密度存在于大腦的視交叉上核 (SCN)中，SCN負責同步我們的睡眠/覺醒循環。他司美瓊在先前的模擬晝夜節律生物鐘的 去同步化的臨床研究中據顯示可改善睡眠參數。他司美瓊迄今為止已在數百個個體中進行 了研究，并且顯示了良好的耐受性特征。
[0014] 利福平
[0015] 利福平（rifampin或rifamipicin)是利福霉素組中的抗分支桿菌劑，據指示可用 于治療例如結核病、奈瑟菌腦膜炎、軍團菌肺炎等。利福平誘導代謝酶CYP3A4,并因此提高 其水平。利福平的有效劑量是已知的。推薦的治療方案是每天口服或靜脈注射一次IOmg/ kg (至多600mg/天）的每日方案，或每周口服或靜脈注射2或3次10mg/kg (至多600mg/ 劑）的間歇方案。
【發明內容】
[0016] 本發明的實施方式涉及以下發現：在還接受CYP3A4誘導劑（例如利福平）治療 的患者中可以上調他司美瓊的每日劑量。本發明的其他實施方式涉及以下發現：在還接受 CYP3A4抑制劑治療的患者中可以下調他司美瓊的每日劑量。
【附圖說明】
[0017] 圖1是基于aMT6s分析確定為不具有自由運轉的晝夜節律的患者的患者報告的實 例。
[0018] 圖2是基于aMT6s分析確定為具有自由運轉的晝夜節律的患者的患者報告實例。
[0019] 圖3是基于皮質醇分析確定為不具有自由運轉的晝夜節律的患者的患者報告實 例。
[0020] 圖4是基于皮質醇分析確定為具有自由運轉的晝夜節律的患者的患者報告實例。
[0021] 圖5顯示他司美瓊及其一些代謝物的代謝途徑。
[0022] 圖6-11顯示了共同施用他司美瓊和氟伏沙明對他司美瓊、M9代謝物、Mll代謝物、 M12代謝物、M13代謝物和M14代謝物各自的濃度的影響的圖。
[0023] 圖12-17顯示了吸煙對他司美瓊、M9代謝物、Mll代謝物、M12代謝物、M13代謝物 和M14代謝物各自的濃度的影響的圖。
【具體實施方式】
[0024] 他司美瓊的化學名稱為：反式-N-[ [2-(2, 3-二氫苯并呋喃-4-基）環丙-1-基] 甲基]丙酰胺，具有式I的結構：
[0026] 并且在US 5856529和US 20090105333中公開，本文通過引用如同充分闡述那樣 將它們并入。
[0027] 他司美瓊是熔點約為78°C (DSC)的白色至灰白色粉末，極易溶于或任意溶于95% 的乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、異丙醇、聚乙二醇（PEG-300和PEG-400)，并且僅微溶于水。 他司美瓊在水中的飽和溶液的自然pH為8. 5,并且其水溶性基本上不受pH的影響。他司美 瓊對MT2R的親和力是其對MTlR的親和力的2至4倍。其對MTlR的親和力（K1)為0· 3至 0. 4,而對MT2R的親和力為0. 1至0. 2。他司美瓊在本發明的實踐中是有用的，因為其是經 證明尤其對非-24患者具有引導活性的褪黑素激動劑。
[0028] 在相關的方面中，本發明涉及使用他司美瓊代謝物作為褪黑素激動劑。他司美瓊 代謝物包括，例如，酚-羧酸類似物（M9)和羥丙基-酚類似物（Mil)。它們各自在口服施用 他司美瓊之后于人體中形成。
[0029] 具體而言，本發明的各方面包括非晶形或結晶形式的他司美瓊或者式II或III的 化合物（包括他司美瓊或者式II或III的化合物的鹽、溶劑化物和水合物）的用途。
[0031] 雖然本文以R-反式構型進行了描繪，然而本發明還包括其立體異構體（即，R-順 式、S-反式和S-順式）的用途。另外，本發明包括他司美瓊或者式II或III的化合物的 前藥的用途，包括例如這些化合物的酯。接下來的描述將針對他司美瓊，但應當理解的是， 式II和III的化合物也可用在本發明各方面的實踐中。
[0032] 他司美瓊的代謝物包括，例如，由Vachharajani等在"Preclinical Pharmacokinetics and Metabolism of BMS-214778, a Novel Melatonin Receptor Agonist"，J. Pharmaceutical Sci. , 92 (4) : 760-772中描述的那些，其通過引用并入本文。 他司美瓊的活性代謝物還可用于本發明的方法中，而他司美瓊或其活性代謝物的藥學上可 接受的鹽也可用于本發明的方法中。例如，除了上面式II和III的代謝物之外，他司美瓊 的代謝物還包括一羥基化的類似物：式IV的M13、式V的M12和式VI的M14。
[0034] 因此，本發明顯然考慮了 ：通過施用能夠使晝夜節律相位超前（phase advancing) 和/或對其進行引導的晝夜節律調節劑（即，晝夜節律調整劑）（比如褪黑素激動劑，如他 司美瓊或他司美瓊的活性代謝物或其藥學上可接受的鹽），將患有自由運轉的晝夜節律的 患者引導至24小時晝夜節律。他司美瓊可通過本領域已知的程序合成。可按照US7754902 中的描述制備4-乙烯基-2, 3-二氫苯并呋喃環丙基中間物，將該文獻如同充分闡述那樣并 入本文。
[0035] 通過實施本領域的常規技術，可制備前藥（例如，酯）以及藥學上可接受的鹽。
[0036] 在患非-24的患者體內，褪黑素和皮質醇的晝夜節律和自然晝夜循環變得 不同步。例如，在患有自由運轉的晝夜節律的患者體內，褪黑素和皮質醇的頂峰時間 (acrophase)分別在各自前一天的褪黑素和皮質醇頂峰時間之前超過24小時（例如，超過 24. 1小時）出現，導致在褪黑素、皮質醇和晝夜循環再次暫時同步之前出現為期數日、數周 或甚至數月（取決于患者晝夜節律的長度）的去同步化。
[0037] 皮質醇的慢性失調與代謝、心臟、認知、神經、瘤和激素的病癥相關。這些病癥包括 例如肥胖、抑郁、神經功能缺損（neurological impairment)。
[0038] 本發明示出，引導褪黑素的晝夜節律與引導皮質的醇晝夜節律有聯系。
[0039] 因此，在一個方面中，本發明的說明性實施方式提供了一種通過向患者體內施用 (internally administering)有效量的褪黑素激動劑（特別是他司美瓊或其活性代謝物） 來將患有反常褪黑素晝夜節律或反常皮質醇晝夜節律的患者引導至24小時晝夜節律的方 法。
[0040] 在相關的方面中，本發明提供了一種預防或治療與去同步的褪黑素或皮質醇晝夜 節律（即，不與自然晝夜循環同步的晝夜節律）相關的病癥的方法。此種方法包括：向具有 去同步的褪黑素或皮質醇晝夜節律的患者體內施用有效量的本說明書中所述的褪黑素激 動劑，特別是他司美瓊或其活性代謝物。
[0041] 本說明書所述的通過體內施用有效量的他司美瓊而治療非_24患者的非-24的方 法（其包括使褪黑素和/或皮質醇晝夜節律相位超前和/或對其進行引導）往往在具有較 高量內源性褪黑素的患者中趨于更加有效。換言之，有治療功效的可能性與患者體內自然 存在的褪黑素的量有關。
[0042] 本說明書所述的通過體內施用有效量的他司美瓊而治療非-24患者的非-24的方 法（其包括使褪黑素和/或皮質醇晝夜節律相位超前）往往在治療前的晝夜節律（即τ) 低于一定閾值的患者中趨于更加有效。此閾值可以是，例如，25. 0小時、24. 9小時、24. 8小 時、24. 7小時、24. 65小時或24. 6小時，以使得在τ低于所述閾值的患者的情況中有治療 功效的可能性更大。
[0043] 根據本發明，管理機構、患者、健康護理提供者、或保險提供者、或者這些實體或個 人中的任意一者或多者可以選擇具有足夠支持啟動褪黑素激動劑（特別是他司美瓊）治療 的功效的可能性。例如，可決定：如果有功效的可能性小于所選擇的閾值概率，則患者不應 使用褪黑素激動劑進行治療。
[0044] 作為另一選擇，此類閾值概率可用作用于確定是否要針對功效和/或不良事件而 實施提高的監控標準的因素。例如，可以決定：如果有功效的可能性小于所選擇的閾值概 率，則將在啟動治療后約6至9周內針對功效和/或不良事件的征兆對患者進行檢查。這 種提高的監控還包括：更頻繁的監控，和/或對于缺少明顯功效或出現副作用的容忍度的 降低。例如，如果沒有或缺乏證明功效的證據，或者如果存在不良反應的征兆（也許甚至為 微小的或早期的征兆），則褪黑素激動劑治療可被中斷或改變。提高的監控可包括：要求患 者維護睡眠日志，其可包括例如患者的睡眠和覺醒時間、小睡的頻率和持續時間、入睡前等 待期、夜間睡眠持續時間等的記錄，此種記錄是例如書面記錄、數字記錄或電話記錄。
[0045] 出于這些目的的功效可通過許多方式確定，包括例如，在啟動治療后且在至少一 個完整的晝夜節律循環（期間患者進行了治療）之后（例如在啟動治療后約6至約9周） 測定患者的τ ;或者通過例如對患者進行身體檢查或進行關于睡眠模式、副作用、日間小 睡、一般健康狀況等的詢問來檢查患者的身體或精神健康。
[0046] 除了終止治療，可以決定例如患者應接受不同劑量的褪黑素激動劑或其他褪黑素 激動劑，例如，具有他司美瓊的藥理學活性（即，MTlR和MT2R結合親和力和相對結合親和 力）和t1/2的其他褪黑素激動劑。
[0047] 上面討論的閾值概率可以與采自患者的生物樣品中的褪黑素的閾值濃度相關聯。 例如，可在血液、血漿、尿液、唾液等樣品中直接測量褪黑素水平，并且可確定對應于所選的 閾值概率的褪黑素濃度。對應于所選的閾值概率的褪黑素濃度可稱作閾值濃度。
[0048] 褪黑素水平一般通過以下方法測定：（1)測量在24至48小時時段內每2至8小時 采集的褪黑素的主要泌尿代謝物（6-羥基硫酸褪黑素（6-sulphatoxymelatonin) (aMT6s)) 的量；（2)測量在弱光下每30至60分鐘采集的唾液樣品中的褪黑素水平；或（3)測量頻繁 (例如，每20至30分鐘）采集的血液樣品中的褪黑素水平。這些方法匯總在例如Benloucif 等，J Clin Sle印 Med, 4 (1):66-69 (2008)中。
[0049] 使用褪黑素濃度或生產速率的任意替代物來測定褪黑素節律的長度（即，τ )屬 于本領域技術，并由此被本發明所涵蓋。例如，如本文具體描述的，可用aMT6s的量作為褪 黑素量的替代物，并且可用皮質醇晝夜節律或aMT6s晝夜節律作為褪黑素晝夜節律的替代 物，即，皮質醇晝夜節律長度可以是aMT6s晝夜節律長度的替代物，而后者可以是褪黑素晝 夜節律長度（即，τ)的替代物。作為替代或補充，可用皮質醇作為此種褪黑素替代物。
[0050] 在說明性的實施方式中，間接地測量褪黑素的量，例如通過測量褪黑素替代物 (具體為尿樣中的aMT6s)的量，并用此量來估算血液中的頂峰時間以及平均和峰值內源性 aMT6s量或濃度。
[0051] 在說明性的實施方式中，褪黑素替代物是通過測量尿樣中的aMT6s而確定的 aMT6s生產速率。在此情況中，閾值濃度實際上將是以例如ng/hr為單位表達的排泄速率。 該速率可通過以下方法來測定：測量尿的等分試樣中的aMT6s濃度（ng/ml)，并且將其乘以 所述等分試樣所源自的總排尿的體積/時間（ml/hr)，下文將對此進行更充分的說明。這種 替代物的測量在此說明性實施方式中的使用僅是為了方便，并且可容易地將其重新計算為 尿液中的aMT6s濃度并以例如ng/ml單位表達，或者重新計算為尿液中的aMT6s絕對量并 以例如ng或mg單位表達。此類量，無論表達為排泄速率、濃度或重量，都可再轉化為以類 似方式表達的褪黑素的量。
[0052] 例如，尿液中的峰值aMT6s生產速率（即，排泄速率）為1500ng/hr的患者是對他 司美瓊的可能的響應者。因此，閾值濃度可設定為1500ng/hr aMT6s。作為另一選擇，閾值 濃度可設定為2000ng/hr尿液aMT6s(例如，以4小時的間隔和在夜間睡眠期間采集的尿 樣），或設定為其間任意方便的數值，例如，1550ng/hr、1600ng/hr、1650ng/hr、1700ng/hr、 1750ng/hr、1800ng/hr、1850ng/hr、1900ng/hr 或 1950ng/hr。作為另一選擇，閾值濃度還可 設定為大于 2000ng/hr 尿液 aMT6s，例如，2100ng/hr、2200ng/hr、2300ng/hr、2400ng/hr 或 2500ng/hr〇
[0053] 1500ng/hr aMT6s的閾值濃度表明給定的患者將響應于治療的概率大于50%，即， 尿液中具有峰值aMT6s濃度（或者在另一生物樣品中與其等價的褪黑素濃度）的患