雙用途硫酸鹽口服藥物組合物片劑及其使用方法
【專利說明】雙用途硫酸鹽口服藥物組合物片劑及其使用方法
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時申請No. 61/798759的優先權，其全 部內容在此通過引用以其全文并入。 發明領域
[0003] 本發明一般地涉及包含硫酸鹽的口服藥物片劑組合物，其中該組合物能夠與典型 速釋片劑類似地通過直接口服施用和通過口服前在水中快速崩解來施用。
【背景技術】
[0004]
[0005] 藥物通常是以片劑、液體制劑或重構粉末的形式遞送至患者。每種劑型都存在缺 點。患者通常不希望或者不能夠吞咽片劑，特別是當片劑相對較大時，或者當有效劑量要求 攝食多片片劑時。與吞咽片劑相關聯的挑戰特別涉及兒童和老年人。同樣地，由于不期望 的口味和/或口感，一些患者不希望或不能夠飲用液體藥物制劑。
[0006] 當所要施用的具體活性成分的量超過可以在片劑中方便地配制的量時，該劑量通 常作為粉末或液體濃縮物提供。然后粉末或濃縮物重構以作為口服液體、糖漿劑或粉末懸 浮液施用。從粉末或液體濃縮物制備液體制劑可能是不方便的或麻煩的，特別是當患者必 須長期地或頻繁地服用藥物時。這可導致患者依從性降低，并最終導致治療方案效力降低。
[0007] 當向更愿意或不能夠服用一種藥物形式或另一藥物形式的患者施用藥物時，可以 作為速釋片劑或作為液體施用的單一劑型為患者、護理員和醫院提供了選擇權。例如，可以 整個吞咽或者攝食前在液體中崩解的雙用途片劑可用于能夠吞咽片劑的患者，或者可用于 更愿意或要求液體形式藥物的患者，或者可用于直接對其施用液體的患者（例如，經飼管 遞送）。
[0008] 硫酸鈉
[0009] 硫酸鈉是已知具有輕瀉效果的豐富的、天然存在的鹽。然而，從實現期望的輕瀉效 果所要求的鹽水平及進一步從硫酸鈉的極端吸濕性和獨特溶解性特征來看，將硫酸鈉配制 為直接口服或水性溶液的劑型至少部分地是相當具有挑戰性的，有阻礙的。
[0010] 關于將硫酸鹽配制為片劑形式用于直接口服，挑戰至少部分來自配制含有高水平 和/或有效量的硫酸鈉以實現期望的輕瀉效果的便利劑型。硫酸鹽的輕瀉效果要求約2至 7克之間的硫酸根離子和/或3至11克之間的硫酸鹽。然而，直至目前，已經證明以適合于 直接的大小配制具有高水平硫酸鈉的片劑而同時最小化誘導輕瀉所要求的片劑數量是具 有挑戰性的。
[0011] 另外，硫酸鈉的極端吸濕性使得難以提供片劑制劑。當置于口中時，硫酸鈉立即攝 取所有可用唾液，產生不期望的口感和口干，由此使得吞咽困難。
[0012] 關于配制鈉鹽的片劑劑型用于在水中崩解，硫酸鈉的化學性質對此提出了明顯的 挑戰。硫酸鈉表現出不尋常的水溶性，因為其溶解度從〇°C到32. 384°C上升超過10倍。在 32. 384°C下，溶解度曲線發生變化，結晶水釋放，并且水合鹽融化。與其他鹽（例如，鉀、鎂） 相反，硫酸鈉溶解度在32. 384°C之上不隨溫度上升而提高。由于這些溶解度特征，硫酸鈉將 在濃縮和/或冷卻時結晶。
[0013] 硫酸鈉與水的反應是放熱的，從而在水合過程中產生熱并引起局部水溫顯著提 高。當硫酸鈉被加入到室溫水中而不攪拌時，水潤濕硫酸鈉，其轉化為鈉十水合物并在緊鄰 物理區（immediate physical area)中產生放熱反應。放熱反應可以將局部潤濕的鹽的溫 度提高多達l〇°C。這導致部分硫酸鈉溶解以形成局部濃縮的溶液。然而，隨著來自該反應 的熱散逸到周圍溶液中，該局部高濃度硫酸鈉溶液的溫度降低，并且硫酸鈉重結晶而形成 十水硫酸鈉的非常硬的團塊（即，芒硝）。
[0014] 直至目前，能夠在水中快速崩解的可接受的片劑只可能通過包括高水平的非活性 成分和賦形劑獲得，這顯著增加最終劑型的重量和體積，并可能使遞送有效劑量所需要的 片劑數量翻倍。實際上，配制用于在水中分散的硫酸鹽片劑要求約50%至90%的賦形劑， 由此限制了其中存在的硫酸鹽的水平。
[0015] 由于這些原因，制劑科學家已經尋求將實現輕瀉所需的劑量水平的硫酸鹽配制為 用于重構的粉末形式或者作為液體或糖漿劑。
[0016] 其他片劑形式包括口含片劑、舌下片劑、咀嚼片劑和泡騰片劑。然而，這些制劑未 能滿足（i)對于用于解決患者依從性問題的多能且便利的制劑的需求，和（ii)對于用于獲 得期望輕瀉效果的高劑量硫酸鈉的制劑的需求。
[0017] 已經提議了雙用途四環素片劑（參見美國專利吣.5,211，958;"？11&^^61^丨。&1 Composition and Process for its Preparation")。然而，如上所述的硫酸鈉的獨特性質 不允許僅僅應用所提議的替代活性劑的雙用途片劑的教導來配制具有高水平活性劑的硫 酸鈉雙用途片劑。另外，所提議的四環素片劑包括按重量計超過50%的賦形劑。而且，前 述提議的四環素片劑沒有表現出能夠在涼水或冷水中崩解。典型的飲用水源提供溫度低于 20°C的水。可接受的雙用途片劑組合物應如所要求的在所有典型飲用水溫度下發揮作用。
【發明內容】
[0018] 本發明提供了獨特和多能的硫酸鹽例如硫酸鈉雙用途片劑，其能夠通過直接口服 或者通過口服前在水中崩解來施用。因此，本發明克服了患者依從性的挑戰，而且還克服了 與配制硫酸鹽片劑相關的挑戰。
[0019] 在一個方面，本發明提供了 口服藥物片劑組合物，其包含至少一種硫酸鹽，并能夠 通過直接口服和通過口服前在水中崩解來施用。在一個實施方式中，組合物可包括硫酸鈉。
[0020] 在另一個實施方式中，該口服藥物片劑組合物可在約2°C或更高溫度，例如約2°C 至約15°C下，在少于約150或約120秒內在水中崩解。在各種不同實施方式中，該片劑組合 物可在約8°C或更高溫度，例如約8°C至約10°C下，在少于約90秒，例如少于60秒內，在水 中崩解。在另一個實施方式中，組合物可在約5°C或更高溫度，例如約5°C至約KTC下，在少 于約120秒，例如少于90秒內，在水中崩解。在另一個實施方式中，組合物可在約2°C或更 高溫度，例如約2°C至約KTC下，在少于約150秒內在水中崩解。
[0021] 在又一個實施方式中，本發明的組合物在直接口服時不在少于約30秒內在口中 崩解。在另一個實施方式中，本發明的組合物在直接口服時不在少于約60秒內在口中崩 解。
[0022] 在一個方面，口服藥物片劑組合物包括硫酸鈉，并且該組合物能夠通過直接口服 和通過口服前在水中溶解來施用，其中該組合物在約2°C或更高溫度，例如約2°C至約15°C 下，在少于約120或約150秒內在水中崩解，并且該組合物在直接口服時不在少于約30秒 內在口中崩解。在另一個實施方式中，本發明的組合物可包括硫酸鉀和/或硫酸鎂。在又 一個實施方式中，本發明的組合物包括硫酸鉀。
[0023] 在另一個實施方式中，本發明包括按重量計至少約60 %、65 %、70 %、75 %、80 %、 85 %或90 %的選自硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂及其組合的硫酸鹽。在另一個實施方式中，本發 明包括按重量計至少約70%的選自硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂及其組合的硫酸鹽。在又一個實 施方式中，本發明的組合物包括按重量計至少約70 %的硫酸鈉和硫酸鉀。
[0024] 本發明的一個實施方式提供了組合物，其包括按重量計至少約40%、45%、50%、 55 %、57 %、60 %或65 %的硫酸鈉。在另一個實施方式中，組合物包括按重量計約40 %和約 65%之間或者在約50%和約60%之間的硫酸鈉。
[0025] 在某些實施方式中，本發明的口服藥物片劑組合物基本上不含小于約150 μπκ 200 μπι、250 μπι或 300 μπι 的硫酸鈉顆粒和大于約 700 μπι、750 μπι、800 μπι、900 μπι 或 1000 μ m的硫酸鈉顆粒。例如，組合物可基本上不含小于約150 μ m的硫酸鈉顆粒和大于約 700 μ m的硫酸鈉顆粒。而且舉例來說，組合物可基本上不含小于約300 μ m和大于約700 μ m 的硫酸鈉顆粒。
[0026] 在又一個實施方式中，組合物中按重量計至少約90%、91%、92%、93%、94%、 95 %、96 %、97 %、98 % 或 99 % 的硫酸鈉包含大于約 150 μ m、200 μ m、250 μ m 或 300 μ m 且 小于約700以111、750以111、800以111、900以111或1000以111的硫酸鈉顆粒。在本發明的另一個實 施方式中，組合物中按重量計至少約99%的硫酸鈉包含大于約150 μπκ200 μπκ250 μπι或 300 μπι 且小于約 700 μπκ750 μπκ800 μπκ900 μπι 或 1000 μπι 的硫酸鈉顆粒。
[0027] 在另一個實施方式中，組合物中按重量計至少約99%的硫酸鈉包含大于約 150 μπι且小于約700 μπι的硫酸鈉顆粒。在又一個實施方式中，組合物中按重量計至少約 99%的硫酸鈉包含大于約300 μ m且小于約700 μ m的硫酸鈉顆粒。
[0028] 在特定實施方式中，口服藥物片劑組合物在約1000 mg和約2500mg，約1500mg和約 2000mg，或約1700mg和約1900mg之間。例如，組合物可以是約1800mg。
[0029] 在另一個實施方式中，組合物包括包衣。該包衣可以是聚乙烯醇和聚乙二醇的共 聚物。
[0030] 組合物還可包括至少一種選自崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其組合的賦形 劑。在一個實施方式中，組合物中的總賦形劑水平小于按重量計該組合物的約40%、35%、 30%或25%。例如，組合物中的總賦形劑水平小于按重量計該組合物的約30%。
[0031] 在另一個實施方式中，片劑組合物包括崩解劑。該崩解劑可選自聚維酮、Kollidon CUKollidon CL-SF、糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇及其組合。在一個實施方式中，崩解劑包括 甘露糖醇和聚維酮的組合。在另一個實施方式中，崩解劑包括Kollidon CL和/SKollidon CL-SF0
[0032] 另外，片劑組合物可包括粘合劑。該粘合劑可選自聚乙二醇、PEG3350、PEG8000及 其組合。
[0033] 在另一個實施方式中，片劑組合物包括助流劑，例如火成二氧化硅（fumed silica)〇
[0034] 在又一個實施方式中，片劑組合物包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉及其 組合。
[0035] 在一個方面，本發明提供了 口服藥物片劑組合物，其包括硫酸鈉和硫酸鉀，其中該 組合物能夠通過直接口服和通過口服前在水中崩解來施用，其中該組合物在約2°C或更高 溫度，例如約2°C至約15°C下，在少于約120或約150秒內在水中崩解，其中該組合物在直 接口服時不在少于約30秒內在口中崩解，并且其中該片劑包含包衣。
[0036