一種治療心腦血管系統疾病的藥物依折麥布組合物膠囊的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療心腦血管系統疾病的藥物依折麥布組合 物膠囊。
【背景技術】
[0002] 依折麥布是白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，依折麥 布熔點約163°C，在室溫下穩定。依折麥布臨床主要用于原發性高膽固醇血癥，本品作為飲 食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯合應用于治療高膽 固醇血癥，可降低總膽固醇（TC)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作 為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），亦可以在其他降脂治療無效時用 于降低Hoi7H患者的TC和LDL-C水平。 依折麥布不溶于水，當經口服使用依折麥布的固體劑型時，該藥物必須溶于胃液中，才 能被吸收發揮療效。壓制的固體口服劑型，如片劑等常見的制劑常常因為其溶解速率限制 了它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。減小粒度為本領域常用的增加溶解度的方法 之一，事實上減小粒度改進溶解性的方法已經被用于依折麥布。 CN103655481A提供了一種依折麥布的口服制劑制備方法。采用球磨固體分散技術，將 依折麥布與藥學上可接受的輔料制備成固體口服制劑，提高了制劑的溶出度。但是將藥物 與球磨材料研磨，球磨材料可能會被帶入到藥物球磨細粉中，患者用藥時帶來安全擔憂。這 也是球磨技術公認的一個潛在隱患，同時本發明的片劑溶出度還可進一步提高，有關物質 含量也有待進一步降低。
[0003] CN103655453A涉及一種依折麥布藥物組合物的制備方法。包括以下步驟：1)將 依折麥布混懸于適當的溶劑中，制備成均一的依折麥布微米級混懸溶液；2)將混懸溶液采 用噴霧的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，并干燥制備成依折麥布藥物組合物的顆粒和 粉末；3)將顆粒和粉末制備成依折麥布藥用最小劑量單位首先將藥物制備成微米級混懸 溶液，采用一步制粒的方式進行制粒，將藥物加入到稀釋劑中，最后制備成最小藥用劑量單 位。15min中溶出僅95%，仍未完全溶出。 CN102292072A公開了用藥物微粒包衣載體的方法。包衣載體可以在單步方法中獲得， 此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體上。但 需要特殊的生產設備，產業化較為困難，并且不能快速完全的溶出。 美國專利US2010234342A1中公開了將依折麥布與水溶性輔料共研磨以達到d(0. 5) 小于2μπκ d(0. 9)小于4. 5μπι，而美國專利US2007/0275075A1中公開的共研磨制得的 d(0. 5)小于5 μ m、d(0. 9)小于20 μ m ;難溶性藥物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快 等很多優點。但是，直接微粉化藥物具有一個共同的缺點：微粉化物非常容易團聚，常常使 其不能充分顯示微粉化的優越性。固體分散體技術可提高依折麥布的溶出速度和生物利用 度，但該制備方法卻不令人十分滿意，因為固體分散體久置易老化，并且需要采用大量的載 體和一些其它藥用輔料，導致制劑的體積過大，不易為患者所接受。
[0004] CN103877051A申請名字為一種依折麥布片的制備方法，它采用超臨界二氧化碳流 體對依折麥布片進行初步加工，后直接加入輔料進行壓片處理，得到的片劑15min就能完 全溶出，但是申請人在實施該方法過程中發現該方法雖然能使粒徑分布均勻，但是微粒團 聚現象也比較明顯，物料分散性較差，制備過程中也容易堵塞噴嘴，非常不適合大規模工業 應用，且本發明制得的片劑有關物質含量高，長期試驗雜質含量增加明顯，大大增加了用藥 安全性。
[0005] 鑒于此，本發明人從依折麥布固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗 制備出了一種依折麥布新晶體化合物，經過試驗發現，本發明提供的依折麥布化合物流動 性好，制成的膠囊溶出度高，雜質含量低，穩定性好。
【發明內容】
[0006] 本發明的發明目的在于提供一種治療心腦血管系統疾病的藥物依折麥布組合物 膠囊。
[0007] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 一種治療心腦血管系統疾病的藥物依折麥布組合物膠囊，所述的組合物膠囊由依折麥 布、淀粉、亞硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、羥丙甲纖維素、純化水、滑石粉制成；所述的依折麥布為 晶體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優選地，所述的依折麥布組合物膠囊由1重量份的依折麥布、13-15重量份的淀 粉、1-1. 5重量份的亞硫酸鈉、1-1. 5重量份的硬脂醇磺酸鈉、0. 3-0. 5重量份的輕丙甲纖維 素、3. 5-3. 7重量份的純化水、0. 25-0. 35重量份的滑石粉制成。
[0009] 優選地，所述的依折麥布組合物膠囊由1重量份的依折麥布、14重量份的淀粉、 1. 25重量份的亞硫酸鈉、1. 25重量份的硬脂醇磺酸鈉、0. 4重量份的羥丙甲纖維素、3. 6重 量份的純化水、〇. 3重量份的滑石粉制成。
[0010] 優選地，所述的依折麥布組合物膠囊的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將依折麥布、亞硫酸鈉過篩120目； (2) 稱量：根據工藝處方稱量； (3) 粘合劑的配制：取處方量羥丙甲纖維素溶解于純化水中，待用； (4) 混合制粒：將依折麥布、淀粉、亞硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉加到濕法混合制粒機中，開 啟攪拌電機干混10分鐘；加入配好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機中，設置溫度60-70°C，干燥2小 時，干燥后將物料18目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入三維運動混合機，設置預混合速度10轉/分鐘、 混合時間15分鐘； (7) 膠囊填充：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行灌裝； (8) 包裝。
[0011] 優選地，所述依折麥布的晶體的制備方法包括以下步驟： 1) 將二甲基甲酰胺與甲醇以1:4的體積比配制成混合溶液A ; 2) 取依折麥布原料藥，加入步驟1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的體積 與依折麥布的質量的比為15ml: lg，攪拌使全部溶解后向所得溶液中加入0. l%g/ml活性炭 脫色、過濾，得到澄清溶液； 3) 將蒸餾水和四氫呋喃以4: 1. 5的體積比配制成混合溶液B ; 4) 室溫下，在功率為1.0 KW的超聲場下向步驟2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量為混合溶液A的體積的5倍，加畢關閉超聲場，降溫至-5°C，靜置 3小時，析出晶體，經干燥得到所述的依折麥布化合物。
[0012] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的依折麥布新晶 型，該依折麥布晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有性質， 經試驗發現，本發明提供的依折麥布化合物流動性好，制成的膠囊溶出度高，雜質含量低， 穩定性好。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發明實施例1制備的依折麥布晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0014] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0015] 實施例1:依折麥布晶體的制備 1) 將二甲基甲酰胺與甲醇以1:4的體積比配制成混合溶液A ; 2) 取依折麥布原料藥，加入步驟1)所配制的混合溶液Α，其中所述混合溶液A的體積 與依折麥布的質量的比為15ml: lg，攪拌使全部溶解后向所得溶液中加入0. l%g/ml活性炭 脫色、過濾，得到澄清溶液； 3) 將蒸餾水和四氫呋喃以4: 1. 5的體積比配制成混合溶液B ; 4) 室溫下，在功率為1.0 KW的超聲場下向步驟2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量為混合溶液A的體積的5倍，加畢關閉超聲場，降溫至-5°C，靜置 3小時，析出晶體，經干燥得到所述的依折麥布化合物。
[0016] 制備得到的依折麥布晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0017] 實施例2:依折麥布膠囊的制備 處方重量份的實施例1制得的依折麥布晶型化合物、13重量份的淀粉、1重量份 的亞硫酸鈉、1重量份的硬脂醇磺酸鈉、0. 3重量份的羥丙甲纖維素、3. 5重量份的純化水、 0. 25重量份的滑石粉。
[0018] 制備方法： (1) 原輔料處理：將依折麥布、亞硫酸鈉過篩120目； (2) 稱量：根據工藝處方稱量； (3) 粘合劑的配制：取處方量羥丙甲纖維素溶解于純化水中，待用； (4) 混合制粒：將依折麥布、淀粉、亞硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉加到濕法混合制粒機中，開 啟攪拌電機干混10分鐘；加入配好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機中，設置溫度60-70°C，干燥2小 時，干燥后將物料18目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入三維運動混合機，設置預混合速度10轉/分鐘、 混合時間15分鐘； (7) 膠囊填充：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行灌裝； (8) 包裝。
[0019] 實施例3:依折麥布膠囊的制備 處方重量份的實施例1制得的依折麥布晶型化