一種穩定的馬來酸依那普利片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物制劑，尤其涉及一種穩定的馬來酸依那普利片劑及其制備 方法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 馬來酸依那普利，化學名稱為N~[(S)~1~（乙氧羰基）~3~苯丙基]~ L~丙氨酰~L~脯氨酸順丁烯二酸鹽，結構式如下：
[0003]
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[0004] 馬來酸依那普利是繼卡托普利后第二個上市的血管緊張素轉換酶抑制劑藥物，其 作為一種前體藥物經口服給藥后在肝臟中迅速水解為活性二酸代謝物依那普利拉發揮其 血管緊張素轉化酶抑制劑作用，使血管緊張素 I不能轉換為血管緊張素 II，由此引起全身 血管的舒張，最終達到降低血壓的作用，并可有效地治療充血性心力衰竭，對II腎型高血 壓、I腎型高血壓及自發性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用；由于其不含有巰基，病人服 用后不會引起咳嗽和臉部潮紅等不良反應；藥理作用比卡托普利強十倍，血壓下降呈平衡、 持續狀態，可以在二十四小時內有效控制血壓，是一種安全有效，服用方便的降壓藥，受到 廣大高血壓患者的歡迎。
[0005] 現有馬來酸依那普利多為片劑，如中美杭州默沙東制藥有限公司生產的悅定寧以 及江蘇揚子江藥業集團公司的依蘇等，但片劑在生產中存在如下問題：馬來酸依那普利由 于結構本身的原因有可能發生水解反應，雖然原料本身非常穩定，但是制劑中特別容易降 解產生依那普利拉和依那普利雙酮兩種雜質，說明制劑中的輔料加速了依那普利的降解。 據報道，現有片劑常用的輔料硬脂酸鎂、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和常用的崩解劑，如 淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮和交聯羧甲基纖維素鈉等都會加速依那普利的降解。
[0006] 為解決馬來酸依那普利片劑的儲存穩定性，已有多篇專利發表。美國專利 5, 562, 921在處方中加入碳酸氫鈉作為穩定劑，同時用硬脂酸鋅代替硬脂酸鎂作為潤 滑劑；W098/26765和W001/19348指出在處方中加入一定比例的馬來酸可作為穩定劑； CN201110306043. 9稱加入蘋果酸、酒石酸也可以提高馬來酸依那普利在片劑中的穩定性。 但總體上講，效果并不理想，仍然無法解決馬來酸依那普利片劑生產中的問題。有研究數據 表明，上市產品中，生產后1~2年有關物質不合格的產品比例能夠達到70 %，生產后2~ 3年有關物質不合格的產品比例高達近90 %，造成貨架期內降解超標，所以馬來酸依那普 利片降解仍然是個普遍存在的問題，該問題制約著現有馬來酸依那普利片劑產品品質，無 法保證臨床上的安全使用和長期存放。
[0007] 因此需要對現有技術進行改進，提供一種新型的穩定的馬來酸依那普利片劑來維 持馬來酸依那普利的穩定性，獲得耐長期存貯的高質量、高穩定性的依那普利片劑產品，以 確保臨床用藥的安全有效。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在于克服現有技術之缺陷，提供一種穩定的馬來酸依那普利片劑及 其制備方法，使得所述馬來酸依那普利片劑能夠提高馬來酸依那普利的穩定性，長期放置 后依那普利拉和依那普利雙酮的含量無明顯變化，并且制備工藝簡單、生產成本低廉。
[0009] 為實現本發明的目的，本發明采用以下技術方案：
[0010] 一種穩定的馬來酸依那普利片劑，藥物成分包括馬來酸依那普利、一水乳糖、微晶 纖維素、淀粉、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸。
[0011] 作為優選，以重量份計，所述藥物成分包括90~120份馬來酸依那普利、350~ 550份一水乳糖、250~400份微晶纖維素、15~30份淀粉、10~25份羥丙甲基纖維素、 15~30份海藻酸鈉、5~15份泊洛沙姆407、10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨 酸。
[0012] 更優選地，包括100份馬來酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纖維素、24份 淀粉、18份羥丙甲基纖維素、22份海藻酸鈉、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000、10份 L-精氨酸。
[0013] 針對現有馬來酸依那普利片劑易產生貨架期內馬來酸依那普利降解超標現象，穩 定性不高的缺陷，本發明經過長期深入研究，考察了各種組分之間的影響，優化了馬來酸依 那普利片劑的組成配方，選擇馬來酸依那普利、一水乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥丙甲基纖維 素、海藻酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸作為藥物組成成分，避免了馬來酸依 那普利片劑在儲存過程中的降解超標現象，增強了其在高溫高濕條件下的穩定性。
[0014] 本發明采用的各種組分，不僅協同作用增加了馬來酸依那普利片劑的穩定性，而 且其還有各自的優點：微晶纖維素是一種無味、極細微的白色短棒狀多孔狀顆粒，可促進藥 物進入胃后崩解而為人體吸收，同時不為人體所吸收對所承載的藥物不容易起反應，具有 高度的可壓性，大大提高了本發明所述的穩定的馬來酸依那普利片劑的硬度、崩解性及可 壓性；一水一水乳糖含有N~乙酰氨基葡萄糖的寡糖及糖果蛋白，可促進腸道一些非病原 菌得繁殖并有效地抑制病原菌的生長，有抗感染作用，本發明加入一水乳糖后使得藥物服 用后容易被人體吸收，同時使藥片維持足夠的強度，避免貯存時破碎；海藻酸鈉是一種可 食用而又不易被人體消化的高分子多糖，可增加飽腹感，加快腸胃蠕動，具有吸水性、吸附 性、陽離子的交換和凝膠過濾等作用，可調節人體新陳代謝，阻礙人體對膽固醇的吸收，預 防人體發胖及動脈硬化，是一種有益身體健康的安全性物質；L-精氨酸是一種白色結晶性 粉末，其水溶性呈強堿性，是鳥氨酸循環的中間代謝物，可促使尿素的生成和排泄，糾正氨 中毒而能解除肝昏迷，它也是精子蛋白的主要成分，有促進精子生成的作用，在本發明中還 可起到穩定劑的作用，促進了產品穩定性的提高；聚乙二醇4000是環氧乙烷水解產物的聚 合物，無毒、無刺激性，是一種滲透型緩瀉劑，在腸腔內可增加滲透壓，吸收水分，使糞便軟 化，促使腸蠕動而排便，同時具有可塑性，可提高片劑釋放藥物的能力，可使片劑表面有光 澤而且平滑，也可作為制造片劑的粘合劑、分散劑和潤滑劑使用。
[0015] 另一方面，本發明還提供一種穩定的馬來酸依那普利片劑的制備方法，以馬來酸 依那普利、一水乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二 醇4000、L-精氨酸為藥物成分，將各成分分別過100目篩備用，采用簡單方便易于操作，并 且穩定性相對較好的直接混合壓片工藝：先將馬來酸依那普利與一水乳糖等量遞加混合均 勻，再加入L-精氨酸混合均勻，然后加入羥丙甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉、海藻酸混和 均勻，最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000總混，壓片即得。
[0016] 作為優選，以重量份計，各藥物成分用量為：
[0017] 90~120份馬來酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纖維素、 15~30份淀粉、10~25份羥丙甲基纖維素、15~30份海藻酸鈉、5~15份泊洛沙姆407、 10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨酸。
[0018] 更優選地，以重量份計，各藥物成分用量為：
[0019] 100份馬來酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纖維素、24份淀粉、18份羥丙 甲基纖維素、22份海藻酸鈉、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000和10份L-精氨酸。
[0020] 通過對本發明所制備的穩定的馬來酸依那普利片劑和現有技術產品進行穩定性 考察，結果顯示，在溫度40°C、相對濕度75%加速穩定性試驗3個月內和溫度25°C、相對濕 度60%長期穩定性試驗36個月內，依那普利拉含量以及依那普利雙酮含量指標非常穩定， 與現有技術制備的對照樣品相比，本發明兩種降解雜質的變化幅度均明顯小于對照樣品的 變化幅度，產品降解速度快的特點得到明顯改善，產品穩定性更強。由此，本發明還提供一 種由本發明制備方法制備的穩定的馬來酸依那普利片劑。
[0021] 本發明的有益效果：
[0022] 本發明優選馬來酸依那普利、一水乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥丙甲基纖維素、海藻 酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000和L-精氨酸作為穩定的馬來酸依那普利片劑的藥物成 分，以其特定的配比組成相互協同作用顯著降低了馬來酸依那普利的降解速度，大大提高 了馬來酸依那普利片劑產品的穩定性，解決了現有產品一直以來存在的質量問題，有利于 保證臨床用藥的安全有效和長期儲存。
[0023] 本發明通過嚴格篩選、優化配方，取得了特定處方配比，意外的發現該特定處方配 比整體協同作用使得藥物成分在制備過程中總混后的物料流動性能好，不需經過濕法制粒 步驟，采用直接粉末壓片工藝，生產過程無需制粒無需干燥，不僅避免了加熱和水分對馬來 酸依那普利降解的影響，提高了藥物穩定性，同時，生產工藝簡單，縮短了生產周期，提高了 生產效率，節能節時，適應工業化大生產，也大大降低了生產成本。
【具體實施方式】
[0024] 下面結合實施例，進一步闡述本發明。
[0025] 實施例1 :制備本發明所述穩定的馬來酸依那普利片劑