包含鋅的二氟潑尼酯乳液組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種包含鋅的二氟潑尼酯乳液組合物。更特別地，本發明涉及一種穩 定且由于含鋅而具有優異的防腐功效的含二氟潑尼酯的乳液組合物。
[0002] 發明背景
[0003] 二氟潑尼酯是強甾體消炎藥，美國專利6114319描述了一種包含二氟潑尼酯的乳 液組合物，其可用作滴眼液、滴鼻液或滴耳液。包含二氟潑尼酯的乳液組合物顯示出藥物進 入傷口的優異滲透性，且有利的是其可用作在給藥時導致極少的不舒服感覺和極少的異物 感的滴眼液。
[0004] 由于滴眼液、滴鼻液和滴耳液是反復使用的制劑，而非單次使用的配制劑，因此即 使在開蓋之前將其滅菌，開蓋藥物溶液被微生物如細菌等污染的風險仍極高。因此，為了防 止該二次污染，通常添加苯扎氯銨、葡萄糖酸氯己定等作為含水液體的防腐劑。這些通常用 于含水液體的防腐劑不能為乳液提供令人滿意的防腐功效，因此需要較高濃度的防腐劑。 然而，由于已提出防腐劑會導致角膜問題等，使用高濃度防腐劑通常是不希望的。
[0005] 此外，藥物許可申請要求提交確保質量的各種數據，其中一種是穩定性測 試。作為穩定性測試，根據穩定性測試指南等（ICH:人用藥品注冊技術國際協調會議 (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)，Q1A 和 Q1B)實施長期測試、加速測 試和光穩定性測試。這些數據對設定藥品的儲存條件和貯存期限是重要的。
[0006] 另一方面，W02008/036847和W02005/097067描述了包含鋅離子的含水眼科組合 物。
[0007] 發明簡述
[0008] 本發明的目的是提供一種包含二氟潑尼酯的穩定乳液組合物，其具有優異的防腐 功效。
[0009] 本發明人發現具有優異防腐功效且包含二氟潑尼酯的穩定乳液組合可通過添加 鋅而制備。
[0010] 因此，本發明提供了如下：
[0011] [1] -種乳液組合物，其包含二氟潑尼酯和鋅。
[0012] [2]根據上述[1]的乳液組合物，其中鋅為鋅鹽或鋅配合物。
[0013] [3]根據上述[2]的乳液組合物，其中鋅鹽或鋅配合物為選自硫酸鋅和氯化鋅中 的至少一種。
[0014] [4]根據上述[2]或[3]的乳液組合物，其中鋅鹽或鋅配合物具有以鋅離子計為不 小于0. 00001 (w/v) %且不大于0. 1 (w/v) %的濃度。
[0015] [5]根據上述[3]的乳液組合物，進一步包含山梨酸和硼酸。
[0016] [6]根據上述[1]_[5]中任一項的乳液組合物，其為眼科組合物。
[0017] [7] -種穩定包含二氟潑尼酯的乳液組合物的方法，所述方法包括制備包含二氟 潑尼酯和鋅的乳液組合物。
[0018] [8]根據上述[7]的方法，其中鋅為鋅鹽或鋅配合物。
[0019] [9]根據上述[8]的方法，其中鋅鹽或鋅配合物為選自硫酸鋅和氯化鋅中的至少 一種。
[0020] [10]根據上述[8]或[9]的方法，其中將鋅鹽或鋅配合物以以鋅離子計為不小于 0. 00001 (w/v) %且不大于0. 1 (w/v) %的濃度添加至乳液組合物中。
[0021] [11]根據上述[9]的方法，進一步包括向乳液組合物中添加山梨酸和硼酸。
[0022] [12]根據上述[7]_[11]中任一項的方法，其中所述乳液組合物為眼科組合物。
[0023] 根據本發明，可提供包含二氟潑尼酯且具有優異防腐功效和優異穩定性（光穩定 性和熱穩定性）的乳液組合物。
[0024] 此外，24小時內的活細胞計數的降低（即短時間內殺滅侵入的微生物）在歐洲藥 典的防腐功效測試中被認為是重要的。根據本發明，包含二氟潑尼酯且顯示出防腐功效的 即時效果的乳液組合物可通過除鋅之外，添加山梨酸和硼酸而提供。
[0025] 發明詳述
[0026] 本發明提供了一種包含二氟潑尼酯和鋅的乳液組合物。更特別地，本發明提供了 一種水包油乳液組合物，其包含二氟潑尼酯、油、水、乳化劑和鋅（在下文中稱為本發明的 組合物）。本發明的組合物可進一步包含山梨酸和硼酸。
[0027] 可用于本發明組合物的二氟潑尼酯（6 a，9 a _二氟潑尼松龍17- 丁酸酯21-乙酸 酯）是留體消炎藥，已知其通過經皮給藥或眼滴注給藥而顯示出優異的消炎效果和優異的 抗過敏效果。二氟潑尼酯可例如基于美國專利3780177和美國專利3784692中所述的方法 制備。
[0028] 可用于本發明組合物的油可為任意物質，只要其是低毒的、低刺激性的且可用于 眼睛。優選實例包括包含甘油的脂肪酸酯的那些，例如蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄 欖油、中鏈甘油三酯[例如Miglyol(商品名，Mitsuba Trading Co.，Ltd.)]等。更優選例 如為蓖麻油、中鏈甘油三酯（例如Miglyol)等，其可很好地溶解二氟潑尼酯，特別優選為蓖 麻油。
[0029] 可用于本發明組合物的水沒有特別的限制，只要其通常添加至藥物組合物中，可 提及純化水、注射用蒸餾水等。
[0030] 作為可用于本發明組合物的乳化劑種類，可提及非離子表面活性劑等。其實例包 括脂肪酸的聚氧亞乙基脫水山梨糖醇酯、聚氧亞乙基氫化蓖麻油、烷基芳基聚醚醇型聚合 物、聚氧亞乙基脂肪酸酯、聚氧亞乙基聚氧亞丙基二醇和蔗糖脂肪酸酯。優選聚氧亞乙基脫 水山梨糖醇單油酸酯、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇單 棕櫚酸酯、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚 氧亞乙基氫化蓖麻油10、聚氧亞乙基氫化蓖麻油40、聚氧亞乙基氫化蓖麻油50、聚氧亞乙 基氫化蓖麻油60、泰洛沙泊、聚乙二醇硬脂酸酯等，特別優選聚山梨酯80、聚氧亞乙基氫化 蓖麻油60、泰洛沙泊和聚乙二醇40硬脂酸酯。這些可組合使用。
[0031] 本發明組合物中的鋅優選為可在乳液組合物中呈鋅離子的化合物。其可呈鋅鹽或 鋅配合物形式。
[0032] 可為鋅離子的化合物的實例包括金屬鋅、鋅鹽、鋅配合物等。
[0033] 金屬鋅可為納米顆粒狀鋅或膠態鋅。
[0034] 鋅鹽的實例包括硫酸鋅、氯化鋅、氧化鋅、乙酸鋅、碳酸鋅、氫氧化鋅、檸檬酸鋅、乳 酸鋅、磷酸鋅、葡萄糖酸鋅等。鋅鹽可為其水合物。
[0035] 鋅配合物的實例包括鋅-乙醇胺、二甲基二硫代氨基甲酸鋅、硫酸鋅、2-乙基己酸 鋅、鋅-烷基季銨、硝酸鋅、8-羥基喹啉鋅、鋅-氨基酸配合物等。
[0036] 鋅鹽或鋅配合物的優選實例包括選自硫酸鋅和氯化鋅中的至少一種。
[0037] 本發明組合物的優選實例包括不含除鋅之外的抗微生物金屬的組合物。
[0038] 本發明組合物中所含的二氟潑尼酯的量為不小于0.001 (w/v) %，優選不小于 0. 005 (w/v) %，更優選不小于0. 01 (w/v) %，且不大于0.4 (w/v) %，優選不大于0. 3 (w/ v) %，更優選不大于〇. 2 (w/v) %，基于所述組合物。最優選的二氟潑尼酯添加量為0. 05 (w/ v) % 〇
[0039] 本發明組合物中所含的油的量沒有特別的限制，只要其可通常提供水包油乳液。 所述組合物中的油的量不小于〇. 1 (w/v) %，優選不小于0. 5 (w/v) %，更優選不小于1 (w/ v) %，且不大于30 (w/v) %，優選不大于20 (w/v) %，更優選不大于10 (w/v) %。
[0040] 本發明組合物中所含的水的量沒有特別的限制，其不小于20(w/v) %，優選不小于 50 (w/v) %，更優選不小于60 (w/v) %，且不大于99. 8 (w/v) %，優選不大于99 (w/v) %，更優 選不大于98 (w/v) %，基于所述組合物。
[0041] 本發明組合物中所含的乳化劑的量沒有特別的限制，只要其可通常提供水包油乳 液。所述組合物中的乳化劑的量不小于〇. 1 (W/V) %，優選不小于0. 5 (w/v) %，更優選不小 于1 (w/v) %，且不大于40 (w/v) %，優選不大于30 (w/v) %，更優選不大于20 (w/v) %。
[0042] 本發明組合物中所含的鋅的量當其為鋅鹽或鋅配合物時通常不小于約 0. 00001 (w/v) %且不大于約0. 1 (w/v) %，優選不小于約0. 0005 (w/v) %且不大于約0. 1 (w/ v) %，更優選不小于約〇. 〇〇1 (w/v) %且不大于約〇. 1 (w/v) %，以組合物中的鋅離子濃度 計。
[0043] 盡管本發明組合物中所含的山梨酸的量沒有特別的限制，然而其不小于0.01 (w/ v) %且不大于0. 5 (w/v) %，優選不小于0. 05 (w/v) %且不大于0. 2 (w/v) %，更優選0. 1 (w/ v) %，基于所述組合物。
[0044] 盡管本發明組合物中所含的硼酸的量沒有特別的限制，然而其不小于0.05(w/ v) %且不大于0. 5 (w/v) %，優選不小于0. 1 (w/v) %且不大于0. 5 (w/v) %，更優選0. 1 (w/ v) %，基于所述組合物。
[0045] 盡管本發明組合物中的上述組分的量的組合沒有特別的限制，然而例如為如下組 合：0? 001-0. 4(w/v) %二氟潑尼酯、0? l_40(w/v) %油、2