類胡蘿卜素的腦內神經保護作用
【專利說明】類胡蘿卜素的腦內神經保護作用 發明領域：
[0001] 本發明涉及使用含有類胡蘿卜素分子分散體的組合物用于神經變性疾病的治療 的用途。更具體地說，本發明涉及使用含有反式葉黃素（trans-lutein)分子和玉米黃素 (zeaxanthin)的異構體，即（R，R)-玉米黃素和（R，S)_玉米黃素在固體或液體的親水性載 體中的分散體的組合物，它們來源于植物提取物/含有葉黃素（xanthophylls) /葉黃素酯 的油樹脂，它們是人類可以安全食用的，而且作為營養和健康促進益處的膳食補充劑是特 別有用的。
[0002] 發明背景
[0003] 自由基誘導的哺乳動物組織損傷被認為是會增加老化過程和若干退行性疾病 的發展。（Canfiel LM等，類胡蘿卜素作為細胞抗氧化劑（Carotenoids as cellular antioxidants). Proc Soc Exp Biol Med 1992;200:260-265).
[0004] 活性自由基與膜脂質的多不飽和脂肪酸（PUFA)反應，并啟動脂質過氧化作用。自 由基引起的過度的脂質過氧化導致氧化應激條件，這導致丙二醛（MDA)的積累。氧化應激 導致各種疾病。
[0005] 類胡蘿卜素是植物中自然產生的葉黃素，參與光捕捉反應和保護植物細胞器防止 單態氧誘發的損傷。膳食類胡蘿卜素用作組織中的抗氧化劑（Thurnham DL.類胡蘿卜素： 功能與謬論（Carotenoids:function and fallacies).Proc Nutr Soc 1994;53:77-87) 并且防止身體受到氧化損傷。哺乳動物物種不合成類胡蘿卜素，所以這些必須從飲食來 源，如水果和蔬菜，或膳食補充劑獲得。大量流行病學研究支持類胡蘿卜素豐富的水果和 蔬菜的消耗與退行性疾病的發病之間存在很強的負相關關系（Coleman H, Chew E.年齡 相關黃斑變性中的營養補充（Nutritional supplementation in age-related macular degeneration). Curr Opin Ophthalmol 2007 ； 18 (3):220-223)
[0006] 葉黃素既可以表現為光學異構體（R_和S-立體異構體）和幾何異構體（反式， E-和順式，Z-)。R-和S-立體異構體的構象是基于⑶光譜和手性柱HPLC研究，而順式和 反式異構體的構象是基于電子，紅外，核磁，HPLC-MS和HPLC-NMR在線光譜學研究。眾所周 知的是，當一個有機分子的一個碳原子含有四個不同類型的附連到它的原子或基團時，所 述碳原子被認定為手性碳原子。手性碳原子會導致光學異構體的兩個不同的空間排列，導 致光學異構體的形成，同時多烯鏈中雙鍵的數量和甲基的存在與否以及空間位阻的缺乏決 定反式與順式的異構體數。在反式玉米黃素的情況下，在兩個端環3和3'位置上的碳原子 均為手性原子。
[0007] 因此，反式-玉米黃素具有在碳原子C3和C3'的兩個手性中心，基于與它們相連的 仲羥基基團的位置。因此，反式-玉米黃素具有四個可能的立體異構體，即，（3R_3'R)_異 構體，（3S-3'S)_異構體和（3R-3'S)_或（3S-3'R)_異構體。在其中，（3R-3'S)_和 (3S-3'R)_是完全相同的。因此，反式-玉米黃素存在三種立體異構體。使偏振光以右手 方式旋轉的異構體稱為R-立體異構體，以左手旋轉的異構體為S-立體異構體，以及具有雙 重相反作用（R，S;光學無活性）的第三異構體，它被稱為內消旋-形式玉米黃素。葉黃素， (R，R)-玉米黃素和（R，S)-內消旋玉米黃素的結構式在下圖1中給出。
[0008]
[0009] 圖1類胡蘿卜素的化學結構
[0010] 葉黃素，（R，R)_玉米黃素和（R，S)-玉米黃素是僅有的黃斑類胡蘿卜素，由于它 們的擴展共輒結構已顯示產生了顯著抗氧化潛力和保護由紫外線所產生的單態氧誘導的 氧化損傷。富含葉黃素和玉米黃素食物的攝取與血清以及黃斑中類胡蘿卜素的水平增加有 關。葉黃素和（R，R)-玉米黃素可以是從水果和蔬菜來源的，而（R，S)_玉米黃素來源于海 產品或膳食補充劑，或由體內的葉黃素生物轉化而來。
[0011] 葉黃素和玉米黃素的共輒雙鍵導致了各色素的鮮明色彩，并也影響了其猝滅單態 氧的能力。由于其額外的共輒雙鍵，玉米黃素被認為是比葉黃素更強的抗氧化劑。
[0012] 關于葉黃素在細胞水平的位置，有報道說它們結合到稱為葉黃素結合蛋白（XBP) 的特定蛋白質上。XBP被認為參與葉黃素和玉米黃素從血液流的攝取，和在視網膜中的穩定 化。通過飛秒瞬態吸收光譜對于葉黃素和XBP的研究表明（3R，3'S)-玉米黃素富集的XBP 相比（3R，3'R)-玉米黃素具有更好的穩定性，而葉黃素的光物理特性：（3R，3'R)-玉米黃素 和（3R，3'S內消旋）-玉米黃素通常是一樣的。可能的是，消旋的玉米黃素與XBP配合更好， 其中蛋白保護了葉黃素免受自由基的降解。因此，該復合物可以比游離葉黃素更好的抗氧 化，提供改進的使眼組織免受氧化損害的保護作用。（Billsten等，人視網膜的類胡蘿卜素 蛋白中葉黃素的光物理特性（Photophysical Properties of Xanthophylls in Caroteno proteins from Human Retina), Photochemistry and Photobiology, 78, 138-145, 2003)
[0013] 葉黃素和玉米黃素天然以反式異構體的形式存在于水果，蔬菜和花卉（金盞花） 中。因為熱和光導致的處理條件，一小部分百分比的反式形式被轉換成順式異構體形式。因 此，正如人血漿的幾何異構體組成分析的數據所證明的，優選的生物可利用的形式是反式 異構體。（Khachik等，人血漿提取物中葉黃素、玉米黃素的幾何異構體的分離和結構解析 (Isolation and Structure Elucidation of Geometric Isomers of Lutein, Zeaxanthin in Extracts of Human Plasma, J.Chrom. 582, 153-156, 1992) ?有鑒于此，理想的是在食物 補充劑中采用反式異構體形式的葉黃素和玉米黃素，即（R，R)_和（R，S)-。
[0014] 神經退行性疾病都與最終導致其死亡的神經元的結構或的功能的漸進性喪失相 關。帕金森病是最常見的神經退行性疾病。在帕金森病中，神經變性的發生是由于蛋白質 的殘基如a-突觸核蛋白（synnuclein)的沉積。這種異常沉積觸發了引起細胞凋亡的氧 化應激和炎性反應，并導致神經元細胞死亡。
[0015] 帕金森病是多巴胺能神經元損失的原因，特征是出現僵化，震顫，運動不能，喪失 舌咀嚼和認知功能和在一段時間后記憶喪失。據發現，在2005年，帕金森病在美國發病的 數量是34萬，預計到2030年將上升到61萬。
[0016] 適用于帕金森病的藥物僅能帶來癥狀的緩解，但不能逆轉或阻止疾病的進展。各 種自然產生的抗氧化劑，像兒茶素（綠茶抗氧化劑）已經在控制疾病的發展方面顯示出具 前景的活性。因此，搜尋天然存在的抗氧化劑作為營養補充劑用于預防性治療帕金森病是 令人感興趣的。
[0017] 如果以目前使用的形式，油懸液或微粒施用，親脂性營養素的吸收較差。吸收差的 主要原因是因為它們在水中的溶解性差。由于其不溶的特性，其生物活性相當差。由于在 胃腸道中的溶解度有限，親脂性營養物質在體內的吸收有限。通常，這樣的營養物質的生物 利用度低于40%。生物利用度可以通過降低粒徑來提高，而這又將提高其膠束化效率。營 養產品在分子水平的分散一般被認為是降低粒徑的技術。這樣的分子分散體在水中提供更 高的營養物膠束化效率，從而增加了生物利用度。
[0018] 親脂性營養物質的分子分散體可以通過將極性或非極性有機溶劑配制的親脂性 營養物的溶液分散在某些水溶性親水固體或液體載體系統中而獲得。在真空下去除溶劑， 所得到的分散體保持為適合于填充到軟膠囊或填充入充液膠囊，片劑，膠囊和其他口服固 體或液體制劑均勻的液體或固體分散體。因為這樣的分散體，親脂性營養成分的吸收可以 提高數倍。所述的技術受到申請人的授權專利編號IN253078的保護。 現有技術
[0019] 現代治療對于管理疾病的早期運動癥狀是有效的，主要是通過使用左旋多巴，卡 比多巴和多巴胺激動劑。隨著病情的發展和多巴胺能的神經元繼續喪失，最終到達這些 藥物在治療癥狀方面無效，并同時產生被稱為運動障礙的并發癥（其標志是不自主扭動運 動）的地步。飲食和一些形式的康復顯