用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rb1的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明的技術方案涉及藥物組合物，具體地說是用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]人參皂苷Rbl,中文化學名稱:(3 0，12 0)-20-[(6-0-0-0-吡喃葡萄糖基-0-0吡喃葡萄糖基)氧]-12-羥基達瑪脂-24-烯-3-yl2-0-13-D-吡喃葡萄糖苷，英文化學名稱:(3beta, 12beta)-20-[(6-0-beta-D-Glucopyranosyl-beta-D-glucopyranosyI)oxy]-12-hydroxydammar-24-en-3-yl2-0-beta-D-glucopyranosyl-beta-D-glucopyranoside0人參皂苷Rbl存在于五加科植物人參的根、莖和葉中，西洋參的根、莖和葉中，三七的根和葉中，以及葫蘆科絞股藍的葉和莖中，分子式為C54H92O23，相對分子質量為1108.26，白色粉末，易溶于水、甲醇和乙醇，可溶于正丁醇、醋酸和乙酸乙酯，不溶于乙醚和苯，CAS號:41753-43-9。
[0003]人參對中樞神經系統、心血管系統、消化系統、免疫系統、內分泌系統和泌尿生殖系統有廣泛的作用，從而可提高人體力、智力和增強機體對有害刺激的非特異性抵抗力。人參皂苷Rbl是一種人參提取物，現有技術中已經報道的人參皂苷Rbl被用作為藥物的作用包括:具有保護神經作用，中樞性抗應激作用，增強學習記憶作用，其最受關注的藥用價值則是體現在對心血管的作用上，它對心率失常具有調節作用，可以促進兒茶酚胺的釋放，從而起到強心作用，此外還可以升高血壓，抗動脈粥樣硬化，促進血漿分泌酮的活性，對肺、心臟缺血性再灌注損傷具有保護作用，但是至今未發現也沒有檢索到被用于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關疾病如胃腸動力障礙性疾病方面的含人參皂苷Rbl的藥物組合物的報道和相關文獻。
【發明內容】
[0004]本發明所要解決的技術問題是:提供用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物，是一種用于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關疾病的藥物，開發了人參皂苷Rbl的新的藥物用途。
[0005]本發明解決該技術問題所采用的技術方案是:用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物，是由以人參皂苷Rbl為活性成分，輔以藥學上可接受的載體組成。
[0006]上述用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物，所述藥學上可接受的載體為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇或其2?6種的混合物，所述活性成分的人參皂苷Rbl與輔以藥學上可接受的載體的用量的重量比為1: 0.5?1.5。
[0007]上述用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物，所述藥物組合物的組成方式為口服型給藥。
[0008]上述用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物，所述藥物組合物的組成方式為口服型給藥的劑型為散劑、顆粒、膠囊、片劑、滴丸或口服液。
[0009]上述用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物，所述藥物組合物的組成方式為非口服型給藥。
[0010]上述用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物，所述藥物組合物的組成方式為非口服型給藥的劑型為注射劑。
[0011]上述用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物，所涉及的成分原料均可通過公知途徑獲得，所述藥物組合物的口服型給藥和所述藥物組合物的非口服型給藥的配置方法均使用藥學上公知的可接受的形式，其配制方法是本領域的技術人員所能掌握的。
[0012]將上述用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物中的任意一種劑型用于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關疾病，包括用于治療人的胃腸動力障礙疾病，以及用于治療牛、馬、羊、狗、貓、豬或鼠的胃腸動力障礙疾病，其治療操作方法是本技術領域的技術人員所能掌握的。
[0013]本發明的有益效果是:與現有技術相比，本發明的突出的實質性特點如下:
[0014](I)胃腸動力障礙性疾病(Disorders of gastrointestinal motility,DGIM)屬常見疾病，其表現形式多樣，既有胃腸功能減弱、胃腸功能亢進，也有胃腸功能紊亂，目前治療這些疾病的主要措施是調節胃腸動力，促胃腸動力藥是主要的治療手段，但這些藥物都存在不同程度的副反應，臨床應用受到限制(Me Callum R ff.Motility agenis and thegastrointestinal tract.Am J Med Sci, 1996，312 (I): 19-25)。胃腸動力障礙是由于神經或者肌肉病變導致的，包括功能性腸病和胃腸動力性疾病，主要常見于胃食管反流病，功能性消化不良，腸易激綜合征和慢性便秘等。隨著社會的發展，胃腸動力障礙疾病患病率逐年上升并影響人們的生活質量，此類疾病也成為國內外研究的熱點。胃腸運動的調節主要受兩方面因素的影響:即腸神經系統和體液因素。近期研究表明，TMEM16A離子通道能夠調節胃腸的體液分泌，從而調控胃腸的運動(Hwang SJ等.Express1n of anoctaminl/TMEMI6A by interstitial cells of Cajal is fundamental for slow wave activityin gastrointestinal muscles.The Journal of Phys1logy.2009，587.20:4887 - 4904)，TMEM16A基因表達于小腸間質細胞中，它能夠控制平滑肌的收縮節律。本發明的含人參皂苷Rbl的藥物組合物中的人參皂苷Rbl正是通過激活TMEM16A通道，進而影響胃腸平滑肌的收縮張力，從而可以用于胃腸動力疾病特別是胃腸動力障礙的防治。也就是說，本發明的含人參皂苷Rbl的藥物組合物治療胃腸動力障礙疾病的原理是通過人參皂苷Rbl激活TMEM16A離子通道蛋白活性，使腸道收縮進而促進胃腸蠕動，改善胃腸動力障礙。通過對于人參皂苷Rbl的深入研究，本發明的發明人發現:人參皂苷Rbl通過作用于胃腸上皮細胞上的TMEM16A通道而發揮作用，人參皂苷Rbl通過激活TMEM16A通道，進而影響胃腸平滑肌的收縮頻率和張力。
[0015]與現有技術相比，本發明的顯著進步如下:
[0016](I)本發明的用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物能明顯激活TMEM16A通道，效果顯著，為胃腸動力障礙方面的疾病治療提供了潛在的應用前景。
[0017](2)本發明的用作TMEM16A離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物對TMEM16A通道的激活效率與目前所發現的其它激活劑相比更高，其EC5。值為38.4 μ M。
[0018](3)人參皂苷Rbl —種是一種天然化合物，存在于五加科植物人參，西洋參，三七，葫蘆科絞股藍等天然多產的植物，來源豐富。
[0019](4)本發明的用作ΤΜΕΜ16Α離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物配置方法簡單，成本低廉。
[0020](5)本發明的用作ΤΜΕΜ16Α離子通道激活劑的含人參皂苷Rbl的藥物組合物的應用方法簡單，容易操作。
【附圖說明】
[0021]下面結合附圖和實施例對本發明進一步說明。
[0022]圖1為全細胞模式下轉染ΤΜΕΜ16Α通道的CHO細胞在不同濃度游離鈣離子及人參皂苷Rbl的作用下電流變化情況的實驗結果，其中:
[0023]圖1A為不轉染ΤΜΕΜ16Α離子通道的CHO細胞的空白組激活電流的代表性實驗結果圖。
[0024]圖1B為實施例13中浴液中含I μ M游離鈣離子時的激活電流的代表性實驗結果圖。
[0025]圖1C為實施例13中浴液中含濃度10 μ M人參皂苷Rbl條件下的激活電流的代表性實驗結果圖。
[0026]圖1D為實施例13中浴液中含濃度100 μ M人參皂苷Rbl條件下的激活電流的代表性實驗結果圖。
[0027]圖1E為100 μ M單寧酸對浴液中含濃度100 μ M人參皂苷Rbl條件下的激活電流抑制作用的代表性實驗結果圖。
[0028]圖1F為不同人參皂苷Rbl濃度下誘導ΤΜΕΜ16Α激活電流的量效曲線圖。
[0029]圖2為同一視野下人參皂苷Rbl用作ΤΜΕΜ16Α離子通道激活劑對黃色熒光蛋白的熒光強度影響的代表性實驗結果，其中:
[0030]圖2Α為實施例14中未加入人參皂苷Rbl時細胞內黃色熒光蛋白熒光強度的代表性實驗結果圖。
[0031]圖2Β為實施例14中加入人參皂苷Rbl后細胞內黃色熒光蛋白熒光強度的代表性實驗結果圖。
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