一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑于1991年12月由日本武田公司開發(fā)的具有抗酸作用的苯并咪唑類衍生 物，它作用于胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，使壁細(xì)胞的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，以致胃液中胃酸 量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來根除幽門螺旋桿菌。
[0003] 蘭索拉唑是新型質(zhì)子栗抑制劑，是奧美拉唑的升級換代產(chǎn)品，蘭索拉唑因在吡啶 環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親 脂性也強(qiáng)于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位?酰衍生物而發(fā)揮藥效，對HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的四倍。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中公開了蘭索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公開了蘭索拉唑的無 水晶型（I型）及蘭索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了蘭索拉唑A 晶型及B晶型，事實(shí)上，B晶型是不穩(wěn)定的，為亞穩(wěn)態(tài)晶型，在一定條件下會經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn) 變，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公開了一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射 線粉末衍射圖譜在 5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、 18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°處顯示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公開了蘭索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為：6. 519、9. 373、9. 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899時具有特征峰；N晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為：5. 438、7. 062、8. 230、9. 216、1L022、1L789、12. 610、13. 54U20. 603、 21.862、26. 242時具有特征峰。
[0007] CN1681802A公開了蘭索拉唑的三種固體晶型，分別命名為D、E和F型，同時也公 開了蘭索拉唑的這些固體晶型的制備方法。
[0008] CN103664889A也公開了一種蘭索拉唑晶型化合物。
[0009] 蘭索拉唑具有一個手性中心硫原子，因此具有兩個光學(xué)異構(gòu)體。研究表明（R)_構(gòu) 型的蘭索拉唑藥效明顯優(yōu)于蘭索拉唑消旋體，且光學(xué)活性的蘭索拉唑毒副作用比消旋體要 低。
[0010] 然而，根據(jù)蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蘭索拉唑在生產(chǎn)、存放過程中易產(chǎn)生如下雜 質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，這些微量雜質(zhì)會影響藥物質(zhì)量。雖然上述蘭索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸濕性、溶解性或穩(wěn)定性，但是本發(fā)明人在對上述某些晶型的雜質(zhì)進(jìn)行 考察后其結(jié)果并不理想。
[0011] 本發(fā)明人從蘭索拉唑固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的蘭索拉唑化合物晶體。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物。
[0013] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物蘭索拉唑組合物，所述的組合物由蘭索拉唑、磷 酸二氫鈉組成；所述的蘭索拉唑?yàn)榫w，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0014] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述組合物由1重量份的蘭索拉唑、 0. 002-0. 004重量份的磷酸二氫鈉組成。
[0015] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述組合物由1重量份的蘭索拉唑、 0. 003重量份的磷酸二氫鈉組成。
[0016] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為，所述組合物的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取蘭索拉唑晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0017] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為，所述蘭索拉唑的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將蘭索拉唑粗品溶解到35°C體積為蘭索拉唑重量的10倍的甲醇和四氯化碳的混 合溶液中，所述甲醇和四氯化碳的體積比為4:2. 5 ; (2) 加入重量為蘭索拉唑重量的0. 2倍的活性炭脫色，過濾，獲得蘭索拉唑溶液； (3) 將蘭索拉唑溶液升溫到45°C，攪拌的條件下向蘭索拉唑溶液中滴加蒸餾水，蒸餾水 的體積為蘭索拉唑重量的8倍，0. 5h內(nèi)勻速滴加完畢，所述攪拌速率為30rmp; (4) 滴加完成后以15°C/h的速度降溫至-15°C，在15rmp的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h， 靜置3h析出晶體，過濾，洗滌，真空干燥得蘭索拉唑晶體。
[0018] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的蘭索拉唑新晶 型，該蘭索拉唑晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著 降低，并且隨著貯存時間的延長其含量變化較小，具有優(yōu)良的流動性和顯著改善的溶出度， 利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極 低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的蘭索拉唑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0021] 實(shí)施例1:蘭索拉唑晶體的制備 (1) 將蘭索拉唑粗品溶解到35°C體積為蘭索拉唑重量的10倍的甲醇和四氯化碳的混 合溶液中，所述甲醇和四氯化碳的體積比為4:2. 5 ; (2) 加入重量為蘭索拉唑重量的0. 2倍的活性炭脫色，過濾，獲得蘭索拉唑溶液； (3) 將蘭索拉唑溶液升溫到45°C，攪拌的條件下向蘭索拉唑溶液中滴加蒸餾