一種含有奧氮平的凍干口服制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體而言，涉及一種含有奧氮平的凍干口服制劑及其 制備方法。
【背景技術】
[0002] 奧氮平（Olanzapine)屬抗精神病藥，用于治療精神分裂癥，中、重度躁狂發作。奧 氮平作用于多種受體系統，進而顯示出廣泛的藥理學活性，它與5-HT2A和Ml受體親和力較 高，而與D1、D2、H1、a1受體也有較低的親和力，因此本品是目前全球抗精神病治療的一線 用藥，是國際精神醫學界公認迄今為止最理想的新型抗精神病藥。
[0003] 奧氮平化學名稱為2-甲基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2, 3-b] [1，5] 苯并二嗪，化學結構式如下
奧氮平的溶解性在生理pH值范圍有變化，在0.lmol/L鹽酸溶液中易溶，在pH值 4. 5~6. 8中極微溶解，在水中幾乎不溶。按照BCS指南，奧氮平被認為是BCSII級化合物(低 溶解性和高滲透性)。
[0004] 眾所周知，口腔是個復雜的微生態環境，而口腔內唾液是由唾液腺分泌的黏液，唾 液無色無味，pH值為6. 6~7. 1 (正常范圍6. 2~7. 6)，正常人每日分泌約為1.0~1.5升。人 的唾液除含有99%的水外，還含有唾液淀粉酶、黏多糖、黏蛋白、溶菌酶、鈉、鉀、鈣等。
[0005] 經對采用凍干生產工藝組織生產的含有奧氮平口腔崩解片進行專利檢索，發現相 關專利都是采用了與美國禮來公司上市產品中的處方輔料種類基本相同的輔料，均含有明 膠，甘露醇、調味劑等，而這些輔料的運用雖然可以保障產品在10秒內崩解，甚至可以達 到5秒內崩解，但是崩解后藥物為砂粒狀，目測顆粒粒徑在100-150um，口感差；經對美國 禮來公司生產的奧氮平口崩片在體外進行4種溶出介質中的溶出曲線評價，在5min內，除 0.lmon/L鹽酸溶液中其溶出度超85%以上外，其他溶出介質中的需要在15-20min才能夠超 過85%，從這些測定數據可知，奧氮平在口腔內釋放藥物速度較慢。而且奧氮平在水中的溶 解性為不溶于水，因此口腔內的pH值環境無法使奧氮平能夠在極短時間內（比如5min內） 有效的吸收部分藥物（比如超過15%)。而據BCS分類可知，奧氮平為低溶解性-高滲透性藥 物，若完全依賴pH值1~2左右的胃部環境使其溶解并在腸道環境吸收，這個吸收過程時間 較長，而且不利于患者需要像注射劑那樣在極短時間(約30分鐘內）達到控制效果。
【發明內容】
[0006] 為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種含有奧氮平的凍干口服制劑及其 制備方法，以增加奧氮平在口腔唾液環境中的溶解度，使奧氮平在口腔黏膜和食道黏膜的 吸收率提高，從而提高奧氮平凍干口服制劑的口服依從性以及奧氮平的生物利用度。
[0007] 本發明是采用以下方式實現的： 一種含有奧氮平的凍干口服制劑，包括包括以下重量的組分：奧氮平5~20mg，粘合劑l~2mg，凍干骨架支撐劑5~25mg，調味劑0? 001~0.Olmg，pH調節劑0? 3~0. 4mg;所述奧氮平 的粒徑分布為D9。彡57.llOMm。
[0008] 據BCS分類可知，奧氮平為低溶解性-高滲透性藥物，如果完全依賴pH值1~2左 右的胃部環境使其溶解并在腸道環境吸收，這個吸收過程時間較長，而且不利于患者需要 像注射劑那樣在極短時間(約30分鐘內）達到控制效果。
[0009] 為了解決上述問題，本發明經過研究發現，可以通過控制奧氮平原料藥的粒徑分 布來解決其在口腔內和食道內的部分溶解性，因此，通過采用粒徑分布為D9(]< 57.llOMm的 奧氮平將奧氮平的粒徑控制在一定范圍內，從而增加了奧氮平在口腔內和食道內的部分溶 解性。
[0010] 同時，上述處方中，還添加了pH調節劑，這樣為奧氮平在口腔和食道內的釋放和 溶解提供了pH值4. 0~6. 0的弱酸性環境，從而增加其在唾液環境中的溶解度。
[0011] 因此，通過控制奧氮平原料藥的粒徑和pH調節劑，增加了奧氮平在口腔唾液環境 中的溶解度，提高了奧氮平在口腔黏膜和食道黏膜的吸收率，從而提高了奧氮平凍干口服 制劑的口服依從性以及奧氮平的生物利用度。
[0012] D9。是指一個樣品的累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑。它的物理意義是 粒徑小于它的顆粒占90%。
[0013] 上述奧氮平原料藥的粒徑分布為D9(]< 57.llOWn，優選地，奧氮平原料藥的粒徑分 布為D9Q=48. 454Mm。
[0014] 上述奧氮平的用量為5~20mg，優選為10mg;上述粘合劑的用量為l~2mg，優選 為1.5mg;上述凍干骨架支撐劑的用量為5~25mg，優選為15mg;上述調味劑的用量為 0? 001~0.Olmg，優選為0? 005mg;上述pH調節及的用量為0? 3~0. 4mg，優選為0? 35mg。
[0015] 進一步，所述粘合劑為藥用明膠、水解明膠和黃原膠中的至少一種，所述凍干骨架 支撐劑為木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡糖糖和一水乳糖中的至少一種，所述調味劑為甜菊甙、 阿司帕坦和三氯蔗糖中的至少一種，所述pH調節劑為無水枸櫞酸、酒石酸和富馬酸中的至 少一種。
[0016] 進一步，還包括防腐劑和抗氧增效劑，所述防腐劑的用量為0. 01~0. 02mg，所述抗 氧增效劑的用量為〇? 05~0. 2mg。
[0017] 上述防腐劑的用量為0. 01~0. 02mg，優選為0. 015mg;上述抗氧增效劑的用量為 0? 05~0. 2mg，優選為 0? 15mg。
[0018] 進一步，所述抗氧增效劑為乙二酸四乙酸二鈉和依地酸鈣鈉中的至少一種，所述 防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯鈉和對羥基苯甲酸甲酯鈉中的至少一種。
[0019] 進一步，所述凍干口服制劑的崩解時間小于15秒，水份含量〈2%。
[0020] -種含有奧氮平的凍干口服制劑的制備方法，用于制備上述的凍干口服制劑，包 括以下步驟： A. 處方量的輔料加入適量的純化水中，并在攪拌至溶解后加入經粉碎后的粒徑分布為 D9。彡57.llOMm的奧氮平，得到藥液；對藥液進行pH監控，使所述藥液的pH值在4. 0~6. 0 范圍內； B. 將步驟A中的所述藥液進行靜置，并采用超聲進行脫氣；將脫氣后的藥液分別包裝 灌注于每個鋁箱泡罩模具中，采用液氮噴霧技術速凍成型后轉移至冷凍干燥機中進行冷凍 干燥，使水分含量〈2%，得到凍干口服制劑； C. 將經步驟B干燥后的所述凍干口服制劑采用用鋁箱進行快速熱封包裝。
[0021] 通過步驟B的冷凍干燥使得凍干口服制劑的水分含量凍干生化，使水分含量降低 到2%以下。
[0022] 通過步驟C的快速熱封包裝，從而可以有效地防止凍干口服制劑在貯藏過程中吸 潮而導致凍干口服制劑的崩解度和品質發生變化，有利于凍干口服制劑保持藥物的穩定性 及品質。
[0023] 進一步，步驟A中所述的奧氮平采用氣流粉碎技術粉碎。
[0024] 通過氣流粉碎技術可以使奧氮平原料藥得到充分粉碎，其粉碎效果優于現有的機 械粉碎。
[0025] 進一步，步驟B中的所述冷凍干燥包括第一階段、第二階段、第三階段以及第四階 段； 所述第一階段的干燥溫度為_20°C~-10°C，干燥時間為lh;所述第二階段的干燥溫度 為-5°C~5°C，干燥時間為lh;所述第三階段的干燥溫度為10°C~35°C，干燥時間為1. 5h;所 述第四階段的干燥溫度為40°C，干燥時間為0. 5h。
[0026] 通過上述四個階段，使凍干口服制劑中的水分得到充分升華，因此可以將凍干口 服制劑的水分含量降低至2%以下。
[0027] 本發明的有益效果： 本發明通過控制奧氮平的粒徑，使粒徑分布D9(]< 57.llOMm，從而增加了奧氮平在口腔 內和食道內的部分溶解性；同時，在處方中加入pH調節劑，為奧氮平在口腔和食道內的釋 放和溶解提供了pH值4. 0~6. 0的弱酸性環境，從而增加其在唾液環境中的溶解度，因此，增 加了奧氮平在口腔唾液環境中的溶解度，提高了奧氮平在口腔黏膜和食道黏膜的吸收率， 從而提高了奧氮平凍干口服制劑的口服依從性以及奧氮平的生物利用度。
【附圖說明】
[0028] 圖1為實施例1中所述的奧氮平原料藥的D9Q=48. 454Mm的粒徑分布圖； 圖2為實施例1中所述的奧氮平原料藥的D9Q=57.llOMm的粒徑分布圖； 圖3為實施例1中所述的奧氮平溶解度與pH值的關系曲線圖； 圖4為實施例5中所述的體內黏膜滲透考察的結果圖。
【具體實施方式】
[0029] 實施例1 將兩份奧氮平原料藥采用氣流粉碎機進行粉碎后，采用激光粒度分布測定儀分別進行 測定，其粒徑分布分別如圖1和圖2所示。
[0030] 圖 1 中，奧氮平的粒徑分布為D1Q=0. 985Mm，D5Q=17. 75〇Mm，D9Q=48. 454Mm;圖 2 中，奧 氮平的粒徑分布為D1Q=1. 89lMm，D5Q=25. 398Mm，D9Q=57.llOMm。
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