用于在消化道中保護傷口、提供止血或預防粘連的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及用于在消化道（gastrointestinal tract)中提供傷口保護、止血或抗 粘連的藥物組合物。更具體而言，本發明涉及用于在消化道中提供傷口保護、止血或抗粘連 的粉末形式的藥物組合物，其包含某種粘膜粘性（mucoadhesive)聚合物和某種吸濕劑。
【背景技術】
[0002] 消化道出血是很常見的醫療問題。約50%的患有胃潰瘍的患者被診斷為出血性胃 潰瘍。在約80%的病例中，消化道出血主要發生在上消化道。在上消化道出血中，出血起始 于食道、胃或十二指腸，并導致吐血和黑糞癥。上消化道出血中的出血點可以通過內窺鏡方 法來識別；且其識別率為約90%。進行各種胃或結腸息肉切除術、內窺鏡粘膜切除術和內 窺鏡治療以治療胃或結腸癌。然而，在這種治療期間或之后，有時胃或結腸發生出血，可能 需要緊急手術治療或甚至會導致患者死亡。
[0003] 最近，正采用內窺鏡止血方法來治療消化道出血。內窺鏡止血方法包括例如高滲 鹽水、腎上腺素或醇的直接局部注射；使用電熱、氬氣或激光的凝固治療；和使用夾子的物 理止血方法。然而，常規方法旨在通過由向潰瘍周圍的血管內注射液體劑而產生的壓或通 過結扎血管本身來減少出血量。相應地，潰瘍殘留以其粘膜的形式脫落。因而甚至在治療 之后，常會繼續出血。根據研究結果，常規內窺鏡止血治療僅在70-80%的情況中是成功的。 此外，內窺鏡止血治療3-4天后，在20-25%的情況中重新發生出血。再出血（Re-bleeding) 指的是血管出血，且發生于通過潰瘍周圍組織的再生而完全治愈潰瘍之前。因此，對于阻止 潰瘍粘膜脫落時的出血，存在難以由常規內窺鏡止血方法解決的局限性。即在常規內窺鏡 止血方法中，潰瘍或病灶的治愈率太低，且常會發生再出血。為了解決這些問題，韓國專利[0004] 同時，為了增加潰瘍或病灶的治愈率并使再出血的可能性最小化，需要可有效保 護傷口（例如潰瘍和/或病灶）和預防粘連以及阻止出血（即提供止血）的多功能制劑。 即需要通過內窺鏡導管施用（或注射）于消化道內的制劑，從而保護傷口，提供止血和/ 或預防粘連。為了進行消化道內的局部給藥，該制劑不僅需要具有適合的粘度和粘膜粘 性（即粘膜粘附性），還需要在革E區域形成提供止血的物理保護罩（physical protective shield)〇
[0005] 為了預防手術區域中的粘連，已研發凝膠形式或溶膠-凝膠形式的制劑。然而，在 對上消化道的施用期間，具有低粘度的凝膠制劑涉及其許多損失，導致物理保護罩的形成 受限。而且雖然具有高粘度的凝膠制劑具有優異的粘膜粘性，但其有以下缺點，例如需要高 壓噴射裝置，涉及其許多損失等。溶膠_凝膠制劑指的是在某個溫度（例如體溫）下由溶膠 形式（例如施用至身體之前）變為凝膠形式的制劑。然而，常規溶膠-凝膠制劑的膠凝時 間非常短，可能導致施用至身體之前在導管中形成凝膠；且施用過程中仍涉及其許多損失。
【發明內容】
[0006] 技術問題
[0007] 為了研發通過內窺鏡施用（或注射）于消化道內從而于消化道中保護傷口、提供 止血和/或預防粘連的藥物制劑，本發明人進行了各種研究。已通過本發明出人意料地新 發現了通過組合某種粘膜粘性聚合物和某種吸濕劑而獲得的具有粉末形式的制劑具有適 于穿過導管和/或施用于身體的適合的移動性（或流動性）；通過在施用點處立即形成凝 膠而形成罩，從而使其任何損失最小化；以及提供快速傷口保護、止血和抗粘連（即預防粘 連）。
[0008] 因此，本發明的一個目的是提供用于在消化道中提供傷口保護、止血或抗粘連的 粉末形式的藥物組合物，其包含某種粘膜粘性聚合物和某種吸濕劑。
[0009] 技術方案
[0010] 根據本發明的一個方面，提供了用于在消化道中提供傷口保護、止血或抗粘連的 粉末形式的藥物組合物，其包含選自羥乙基纖維素、聚環氧乙烷和其混合物的粘膜粘性聚 合物；和選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聚維酮和其混合物的吸濕劑。
[0011] 本發明的藥物組合物還可包含選自氯化鈣、磷酸鈣、氫氧化鈣、硅酸鈣、硫酸鈣和 其混合物的無機材料。優選地，本發明的藥物組合物可通過內窺鏡給藥于消化道內。
[0012] 在一個實施方案中，粘膜粘性聚合物和吸濕劑分別以基于組合物的總重量的 70_95wt/wt%和5_30wt/wt%的范圍的量存在。
[0013] 在另一個實施方案中，粘膜粘性聚合物、吸濕劑和無機材料可以分別以基于組合 物的總重量的4〇-75*1:/\￥1:%、5-3〇￥1:/\￥1:%和1〇-4〇￥1:/\￥1:%的范圍的量存在。優選地，粘膜 粘性聚合物、吸濕劑和無機材料可分別以基于組合物的總重量的50-70wt/wt %、10-20wt/ wt%和10_30wt/wt%的范圍的量存在。
[0014] 本發明的藥物組合物還可包含選自表皮生長因子、角化細胞生長因子、堿性成纖 維細胞生長因子和其混合物的傷口愈合劑；優選表皮生長因子。
[0015] 有益效果
[0016] 本發明的藥物組合物具有粉末形式，該粉末形式可避免與溶液、凝膠或溶膠-凝 膠形式的常規制劑相關的問題。即本發明的粉末形式的藥物組合物具有適于穿過導管和 /或施用于身體的適合的移動性（或流動性）；通過在施用點處立即形成凝膠而形成罩， 從而使其任何損失最小化；并可提供快速傷口保護、止血和抗粘連（即預防粘連）。特別 地，相較于簡單吸附于出血點的常規止血制劑，本發明的提供即時凝膠形成（immediate ge I -format i on)的組合物顯示出更優異的止血和抗粘連潛力。
[0017] 附圖簡要說明
[0018] 圖1至圖22示出通過評價本發明的粉末制劑的止血潛力而獲得的照片。
[0019] 圖23示出本發明的粉末制劑對粘膜切除引起的兔子胃出血模型的止血作用。
[0020] 圖24示出本發明的粉末制劑對內窺鏡粘膜切除引起的迷你豬胃出血模型的止血 作用。A)治療前胃出血，B)治療3分鐘后胃潰瘍的內窺鏡圖像和C)治療6分鐘后胃潰瘍 的內窺鏡圖像。
[0021 ] 圖25不出在本發明的粉末制劑治療后減小的潰瘍面積（積累的潰瘍治愈 (precipitated ulcer healing))(****p〈0. 0001) 〇
[0022] 圖26示出在本發明的粉末制劑治療后對兔子胃潰瘍和出血模型的積累的粘膜治 愈（precipitated mucosal healing)(厚度）的組織學觀察（**p〈0. 01) 〇
[0023]圖27示出本發明的粉末制劑對迷你豬模型的內窺鏡粘膜切除術胃出血高達72小 時的延伸潰瘍覆蓋和止血作用的內窺鏡觀察。
[0024]圖28示出迷你豬的對照（未治療的）粘膜和本發明的粉末制劑治療的粘膜的蘇 木精和曙紅（H&E)染色圖像。
[0025] 最佳實施方式
[0026] 本發明提供了用于在消化道中提供傷口保護、止血或抗粘連的粉末形式的藥物組 合物，其包含選自羥乙基纖維素、聚環氧乙烷和其混合物的粘膜粘性聚合物；和選自交聯羧 甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聚維酮和其混合物的吸濕劑。
[0027] 本文中使用的術語"粉末形式"包含任何和所有粉末形式，包括例如通過常規配制 方法獲得的藥物粉末形式和藥物顆粒形式（即顆粒）。
[0028] 本發明人評價了關于粘膜粘性聚合物和吸濕劑的各種組合的各項性能，包括通過 即時膠凝化的保護罩形成能力、凝膠強度和止血潛力。已通過發明出人意料地新發現了通 過組合某種粘膜粘性聚合物和某種吸濕劑而獲得的具有粉末形式的制劑具有適于穿過導 管和/或施用于身體的適合的移動性（或流動性）；通過在施用點處立即形成凝膠而形成 罩，從而使其任何損失最小化；以及提供快速傷口保護、止血和抗粘連（即預防粘連）。
[0029] 本發明的藥物組合物可通過內窺鏡（即內窺鏡導管）給藥于消化道內。
[0030] 在一個實施方案中，本發明的藥物組合物可包含粘膜粘性聚合物和吸濕劑，其中 該粘膜粘性聚合物和吸濕劑可以分別以基于組合物的總重量的70-95wt/wt%和5-30wt/ wt %的范圍的量存在。
[0031] 在另一個實施方案中，除粘膜粘性聚合物和吸濕劑之外，本發明的藥物組合物還 可包含選自氯化鈣、磷酸鈣、氫氧化鈣、硅酸鈣、硫酸鈣和其混合物的無機材料。在該實施方 案中，粘膜粘性聚合物、吸濕劑和無機材料可分別以基于組合物的總重量的40-75wt/wt%、 5-30wt/wt%和10-40wt/wt%的范圍的量存在。優選地，粘膜粘性聚合物、吸濕劑和無機材 料可分別以基于組合物的總重量的50_70wt/wt %、10_20wt/wt %和10_30wt/wt %的范圍 的量存在。
[0032] 本發明的藥物組合物還可包含有利于消化道中傷口（例如潰瘍和/或病灶）的傷 口愈合劑。例如，本發明的藥物組合物還可包含選自表皮生長因子、角化細胞生長因子、堿 性成纖維細胞生長因子和其混合物的傷口愈合劑；優選表皮生長因子。該傷愈合劑可按本 領域技術人員可容易確定的治療有效量使用。
[0033] 在本發明的一個實施方案中，提供了由羥乙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和羧 甲淀粉鈉組成的藥物組合物。例如，本發明的藥物組合物可由90wt/wt%的羥乙基纖維素、 5wt/wt%的交聯羧甲基纖維素鈉和5wt/wt%的羧甲淀粉鈉組成。而且，本發明的藥物組合 物可由85wt/wt%的輕乙基纖維素、7. 5wt/wt%的交聯羧甲基纖維素鈉和7. 5wt/wt%的羧 甲淀粉鈉組成。
[0034] 在本發明的另一個實施方案中，提供了由羥乙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧 甲淀粉鈉和表皮生長因子組成的藥物組合物。例如，本發明的藥物組合物可由89. 99wt/ wt%的輕乙基纖維素、5wt/wt%的交聯羧甲基纖維素鈉、5wt/wt%的羧甲淀粉鈉和0.0 lwt/ 被％的表皮生長因子組成。
[0035] 在本發明的又一實施方案中，提供了由羥乙基纖維素和羧甲淀粉鈉組成的藥物組 合物。例如，本發明的藥物組合物可由90wt/wt%的羥乙基纖維素和10wt/wt%的羧甲淀粉 鈉組成。
[0036] 在本發明的再一實施方案中，提供了由羥乙基纖維素、聚環氧乙烷、羧甲淀粉鈉和 氯化鈣組成的藥物組合物。例如，本發明的藥物組合物可由30wt/wt%的羥乙基纖維素、 20wt/wt%的聚環氧乙燒、20wt/wt%的羧甲淀粉鈉和30wt/wt%的氯化鈣組成。
[0037] 參照以下實施例將進一步詳細地描述本發明。這些實施例僅用于說明的目的，并 不意圖限制本發明的范圍。
[0038] 實施例1:粉末制劑的制備和評價
[0039] (1)粉末制劑的制備
[0040] 對各種類型的粘膜粘性聚合物進行粘膜粘性的初步試驗。而且，對各種吸濕劑 進行吸濕能力的初步試驗。初步試驗的結果是羥乙基纖維素（HEC)、海藻酸鈉、殼聚糖、 羥丙基纖維素（HPC)和聚環氧乙烷（PEO)顯示出優異的粘膜粘性；交聯羧甲基纖維素鈉 (A