一種提高復方天麻素注射液安全性的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體地，涉及一種提高復方天麻素注射液安全性的藥 物組合物。
【背景技術】
[0002] 復方天麻素注射液標準收載于衛生部頒藥品標準（中藥成方制劑），原料藥為天 麻素、川芎、紅花，屬于中藥注射液。具有活血通經，祛瘀止痛的功效。臨床用于治療痛經， 經閉，跌撲損傷，風濕痹痛等。
[0003] 復方天麻素注射液在我國已在臨床廣泛應用多年，臨床療效得到了醫患雙方的好 評。但近年來，中藥注射液臨床應用的不良反應報道日趨嚴重，影響了具有中國醫藥特色的 中藥注射液的發展。國內專家學者對中藥注射液的不良反應進行了大量研究，文獻報道其 不良反應的發生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨酯80 (吐溫80)有很 大的關系。由于中藥注射液成分復雜，在貯存和高溫滅菌過程中易出現溶質析出而影響澄 明度、溶液PH值明顯下降等問題，因此在該類注射液中加入了聚山梨酯80 (吐溫80)作助 溶劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨酯80(吐溫80)由于精制工藝不成 熟，在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致雜質含量高，難以達到注射用標準，聚山梨酯 80(吐溫80)本身就具有較強的溶血性和過敏性，應用在注射液中增加了發生不良反應的 幾率和風險。另外，中藥注射液在滅菌和貯存過程本身還存在溶液pH值明顯下降的問題， 而聚山梨酯80 (吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的pH值的下降。目前國內生產的復方 天麻素注射液中也加入了聚山梨酯80 (吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問題。
[0004] 鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山 梨酯80(吐溫80)是該注射液急需解決的問題。
【發明內容】
[0005] 本發明所要解決的技術問題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復方 天麻素注射液安全性的藥物組合物。
[0006] 本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：一種提高復方天麻素注射液安全 性的藥物組合物，主要由天麻素提取物、川芎提取物、紅花提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂 酸酯制成的供注射用藥物組合物。
[0007] 為了更好地實現本發明，進一步地，每100mL溶液含5-15g天麻素藥材的天麻素提 取物、5-15g川芎藥材的川芎提取物、5-15g紅花藥材的紅花提取物，天麻素、川芎、紅花藥 材的用量比例為1 :1 :1。
[0008] 為了更好地實現本發明，進一步地，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為 0?005g ~5. 0g/100ml。
[0009] 為了更好地實現本發明，進一步地，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為 0?05g ~I. 0g/100ml〇
[0010] 為了更好地實現本發明，進一步地，所述藥物組合物中還包括聚山梨酯80,聚乙 二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量比例為0. 005g~5. 0g/100ml :0.0 Olg~ 2.0g/100ml〇
[0011] 為了更好地實現本發明，進一步地，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
[0012] 上述提高復方天麻素注射液安全性的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：（1) 復方天麻素注射液原料藥材天麻素l〇〇g、川芎l〇〇g、紅花l〇〇g，助溶劑2. Og ;所述助溶劑 由聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80組成，其中聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含 量為0. 005g~2. 0g，余量為聚山梨酯80 ; (2)天麻素、川芎加水煎煮二次，每次2小時，合 并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 27~1. 30 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為 65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 30 (80°C )，加3倍量水，充 分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1. 15 (80°C )，藥液備用；紅花加 水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 25~1. 30 (80°C )，放 冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C )， 加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 30 (80°C )，加3倍量 水，充分攪拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 15 (80°C )，與上述藥液合并，加 2倍量水，充分攪拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。 攪勻。（3)用20%氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至6. 5-8. 5。（4)將上述溶液經微孔濾膜濾 過。（5)灌裝，滅菌，即得。
[0013] 本發明通過大量的實驗研究，發現一種聚乙二醇（PEG)十二羥基硬脂酸酯 (Solutol HS-.15K )是聚山梨酯80理想的替代產品。聚乙二醇（PEG)十二羥基硬脂酸酯 (Solutol HS-i5K .)已收載于歐洲藥典（EP5. 5)、德國藥典和英國藥典，可用于注射制劑的 增溶劑。文獻報道的藥理毒理實驗數據表明其毒性明顯低于聚山梨酯80 (吐溫80)。另外 我們通過大量的實驗研究發現，達到相同的助溶效果時聚乙二醇（PEG)十二羥基硬脂酸酯 (Solutol HS-151;)的用量比聚山梨酯80 (吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。
[0014] 文獻報道的藥理毒理實驗數據表明聚乙二醇（PEG)十二羥基硬脂酸酯 (Soluto丨HS-15")的安全性比聚山梨酯80(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨酯 80(吐溫80)(見下表1-3)。在復方天麻素注射液中分別使用等量的（0.5g/100ml)聚 乙二醇（peg)十二羥基硬脂酸酯CSolutel HS-15?)和聚山梨酯80(吐溫80)，安全性 實驗對比研究結果表明，使用等量的（0.5g/100ml)聚乙二醇（PEG)十二羥基硬脂酸酯 (SolutolHS-.丨5K )組在溶血性、刺激性、過敏性和降低血壓等毒副反應方面均明顯比使 用聚山梨酯80(吐溫80)組低，通過本發明明顯減少了復方天麻素注射液在臨床應用中發 生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
[0015] 綜上，本發明的有益效果是：提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換 復方天麻素注射液中存在安全隱患和影響產品質量的助溶劑聚山梨酯80 (吐溫80);聚乙 二醇（PEG)十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS-丨5K)的安全性比聚山梨酯80 (吐溫80)高而 且用量更低，減少藥物發生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
【具體實施方式】
[0016] 實施例1
[0017]
[0018] 制備方法：天麻素、川芎加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃 縮至相對密度為1.27~1.30 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾 液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 30 (80°C )，加3倍量水，充分攪拌，冷藏48小時， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1. 15 (80°C )，藥液備用；紅花加水煎煮二次，每次1小 時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇 量為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80°C )，加乙醇使含乙醇量 為70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 30 (80°C )，加3倍量水，充分攪拌，冷藏 48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攪 拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入聚乙二醇（PEG)十二羥基硬脂酸酯（SolutolHS-丨5X ) 作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪勻。用20%氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至 6