組合物38083001030527及其在抗急性痛風藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物38083001030527、制備方 法及其用途。
【背景技術】
[0002] 痛風（gouty)，又稱痛風性關節(jié)炎（goutyarthritis)，是體內噪呤代謝紊亂所致 的疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，易于使尿酸鹽（MSU)在關節(jié)等組織析出結晶。痛風的急性發(fā) 作是由于沉積在關節(jié)的MSU引起中性粒細胞局部浸潤和炎性反應。
[0003] 西藥在痛風急性發(fā)作期選用三種藥：秋水仙堿、非留體抗炎藥和腎上腺皮質激素。 秋水仙堿的作用機制是與中性粒細胞的微管蛋白結合，從而妨礙粒細胞的活動，抑制粒細 胞浸潤。非留體抗炎藥如吲哚美辛，抑制環(huán)氧酶（COX)活性而發(fā)揮抗炎作用，以及選擇性 C0X2抑制藥。它們雖然消炎止痛作用快，但毒副作用也相當明顯，如秋水仙堿的有效劑量與 產(chǎn)生腹瀉等胃腸道癥狀的劑量相近，非留體抗炎藥在有活動性消化性潰瘍、胃腸道出血情 況下絕對禁用，而保泰松用藥短至3周也可致嚴重的粒細胞減少癥或再生障礙性貧血。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0005]本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011 年發(fā)表（MengShaoetal.，2010.Psiguadials AandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesof Psidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的化合物，我們對化合物I進 行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合 物IV制備了組合物38083001030527并對該組合物抗抗急性痛風活性進行了評價，其具有 抗急性痛風活性。
【發(fā)明內容】
[0006] 本發(fā)明公開了一個新的組合物38083001030527,該組合物由化合物III和化合物 IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數(shù)分別為25%和75%。
[0007]
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0009] 本發(fā)明用尿酸鈉（MSU)致人血管內皮細胞（HUVEC)損傷的急性痛風模型評價顯 示，本發(fā)明組合物對MSU致HUVEC損傷具有保護作用，并抑制ICAM-I表達，可用于制備治療 急性痛風炎癥藥物。本發(fā)明的目的在于提供本發(fā)明組合物在醫(yī)學中的新用途，具體地說是 涉及本發(fā)明組合物在制備治療急性痛風藥物中的應用。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過以下的技術方案來實現(xiàn)的：
[0011] 現(xiàn)代醫(yī)學病理研究說明，痛風性關節(jié)炎是MSU引起中性粒細胞局部浸潤 和炎性反應，急性痛風產(chǎn)生的本質是中性粒細胞（PMN)-血管內皮細胞（HUVEC)黏 連增強(TerkeltaubR，etal.Themurinehomologoftheinterleukin-8 receptorcxcr-2isessentialfortheoccurrenceofneutrophilicinflammation inairpouchmodelofacuteuratecrystal-inducedgoutysynovitis.Arthritis Rheum，1998, 41 (5) :900-909.)，HUVEC損傷，其分子生物學基礎在于PMN與HUVEC表面黏 附分子的相互作用（FujiwaraY，etal.Interleukin_8stimulatesleukocytemigration acrossamonolayerofculturedrabbitNF-a，IL-1旦，IL-8,andIL-IrainMonosodium UrateCrystalinducedrabbitarthritis.Labinvest, 19998, 78 (5): 559-569.)，其中細 胞間黏附分子-I(ICAM-I)與粘附功能關系最密切，是急性痛風炎癥的重要指標之一（張 春，唐怡，劉軍，等.痛風靈方對尿酸鈉致大鼠模型關節(jié)軟組織ICAM-I表達的影響，重慶醫(yī) 學，2002, 31 (12) :1211-1213.)。
[0012] 因此，針對急性痛風MSU致HUVEC損傷，ICAM-I表達增多的病理特征，本發(fā)明用 MSU致HUVEC損傷的體外急性痛風模型（楊妍華，尹蓮，王明艷，等.尿酸鈉誘導HUVEC損傷 的急性痛風模型研究，中華中醫(yī)藥學刊，2010, 28(3) :592-594.)，評價本發(fā)明組合物抗急性 痛風炎癥活性。MSU致人血管內皮細胞（HUVEC)損傷的急性痛風模型評價顯示，本發(fā)明組合 物對MSU致HUVEC損傷具有保護作用，并抑制ICAM-I表達。
[0013] 有益效果
[0014] 研究結果表明，用MSU致HUVEC損傷的急性痛風模型評價顯示，本發(fā)明組合物可保 護MSU致HUVEC損傷，減少細胞凋亡，提高細胞活性，抑制ICAM-I表達，具有抗急性痛風炎 癥的活性，本發(fā)明組合物可用于制備治療急性痛風炎癥藥物。
[0015] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0016] 實施例1化合物PsiguadialA的制備
[0017] 化合物PsiguadialA(I)的制備方法參照MengShao等人發(fā)表的文獻（MengShao etal. , 2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletons fromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的方法。
[0018]
[0019] 實施例2PsiguadialA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0020] 將化合物I(474mg，I.OOmmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 16g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和12mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（502mg，73% )。
[0021] 1HNMR(500MHz，DMS0-d6)S10. 44 (s，2H)，7. 24 (s，2H)，7. 20 (d，J= 10. 0Hz，3H)，4 .31 (s, 4H), 3. 89 (s, 1H), 3. 74 (s, 4H), 2. 30 (s, 1H), 2. 12 (s, 1H), 2. 02 (s, 1H),I. 92 (s, 1H),I .79 (s, 1H),I. 73 (s, 1H),L51 (d,J= 19. 8Hz, 3H), 0. 99 (s, 3H), 0. 95 (d,J= 4. 7Hz, 7H), 0. 8 5 (s, 3H), 0. 53 (s, 1H), 0. 43 (s, 1H).
[0022] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S188. 69 (s)，170. 54 (s)，165. 42 (s)，163. 38 (s)，142. 7 2 (s), 129. 71 (s), 127. 96 (s), 127. 08 (s), 118. 00 (s), 116. 82 (s), 114. 82 (s), 72. 73 (s), 40. 19 (s)，34. 75 (s)，34. 32 (s)，31. 75 (s)，30. 93 (s)，28. 09 (s)，26. 43 (s)，24. 48 (s)，23. 74 (s) ，21. 18 (s)，20. 77 (s)，19. 99 (s)，14. 39 (s) ?
[0023]HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC34H41Br2O5:689. 1300;found689. 1303.
[0024]
[0025] 實施例3PsiguadialA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0026] 將化合物II(344mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和二乙胺（2920mg，40mmol)，混合物加熱回流 9h。反應結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v)，收集黃色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（231. 8mg，69% )。
[0027] 4匪1?(5001泡，015〇-(16)5 1〇.40(8,21〇,7.20(8,21〇,7.16((1，了=10.0取 ,3H),4. 01 (s, 4H),3. 92 (s, 1H),2. 80 (s, 8H),2. 58 (s, 4H),2. 07 (s, 1H),I. 87 (d,J= 8. 4Hz, 2H),I. 77 (s, 1H),I. 63 (d,J= 16. 8Hz, 2H),I. 46 (s, 1H),I. 40 (s, 2H) ,1-21 (s, 1H),I .09 (s, 12H),0. 92 (s, 3H),0. 86 (s, 6H),0. 83 (s, 3H),0. 48 (s, 1H),0. 22 (s, 1H).
[0028]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S188. 13 (s)，170. 24 (s)，165. 66 (s)，163. 19 (s)，142. 2 l(s), 129. 74(s), 127.81(s), 127. 13(s), 117.32(s), 116. 78 (s),114. 65 (s),69. 32 (s),52.